Chronic Granulomatous Disease

Holland, Steven M.

doi:10.1016/j.hoc.2012.11.002

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“…We first analyzed the secretion of IL-1β by neutrophils from X-linked chronic granulomatous disease (X-CGD) patients. X-CGD is an inherited disorder caused by mutations in the gp91 phox subunit of the NADPH oxidase that completely impair ROS production [27]. X-CGD neutrophils released very low levels of IL-1β in response to LPS or LPS+ATP when compared with those secreted by healthy neutrophils (Fig.…”

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NADPH oxidase derived reactive oxygen species are involved in human neutrophil IL‐1β secretion but not in inflammasome activation

et al. 2013

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Neutrophils are essential players in acute inflammatory responses. Upon stimulation, neutrophils activate NADPH oxidase, generating an array of reactive oxygen species (ROS).Interleukin-1 beta (IL-1β) is a major proinflammatory cytokine synthesized as a precursor that has to be proteolytically processed to become biologically active. The role of ROS in IL-1β processing is still controversial and has not been previously studied in neutrophils. We report here that IL-1β processing in human neutrophils is dependent on caspase-1 and on the serine proteases elastase and/or proteinase 3. NADPH oxidase deficient neutrophils activated caspase-1 and did not exhibit differences in NALP3 expression, indicating that ROS are neither required for inflammasome activation nor for its priming, as has been reported for macrophages. Strikingly, ROS exerted opposite effects on the processing and secretion of IL-1β; whereas ROS negatively controlled caspase-1 activity, as reported in mononuclear phagocytes, ROS were found to be necessary for the exportation of mature IL-1β out of the cell, a role never previously described. The complex ROS-mediated regulation of neutrophil IL-1β secretion might constitute a physiological mechanism to control IL-1β-dependent inflammatory processes where neutrophils play a crucial role.Keywords: Caspase-1 r IL-1β r NADPH-oxidase r Neutrophil r Reactive oxygen species Additional supporting information may be found in the online version of this article at the publisher's web-site IntroductionNeutrophils represent the first line of defense against bacterial and fungal infections. Their pivotal role is highlighted by recurCorrespondence: Dr. Analía S. Trevani e-mail: analiatrevani@yahoo.com.ar rent infections in individuals suffering from neutrophil functional disorders or neutropenia [1]. Neutrophils kill microbes by the release of destructive molecules such as proteases and highly reactive oxygen species (ROS), and can also produce a variety of proteins, including cytokines, chemotactic molecules, and other mediators that are involved in their effector functions [2]. However, the microbicidal effectiveness of neutrophils is sometimes obscured by the damage suffered by adjacent healthy tissues; this is a price that has to be paid to contain potentially C 2013 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.eji-journal.eu Eur. J. Immunol. 2013. 43: 3324-3335 Innate Immunity 3325 life-threatening situations [3]. Although infections are the major triggers of neutrophil recruitment, many different sterile stimuli, including mechanical trauma, ischemia, toxins, minerals, crystals, and chemicals also lead to neutrophil accumulation in the tissues. In these situations, neutrophils may contribute to inflict collateral damage on otherwise healthy cells [3]. Interleukin-1 beta (IL-1β) is a key cytokine involved in the development of neutrophilic inflammation induced either by microbial or sterile inflammatory stimuli. It is a potent multifunctional proinflammatory cytokine, whose activity is controlled at the le...

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NADPH oxidase derived reactive oxygen species are involved in human neutrophil IL‐1β secretion but not in inflammasome activation

et al. 2013

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“…Esta enfermedad tiene una prevalencia estimada de uno por 200.000 nacidos vivos y hasta 70 % de los casos se deben a mutaciones ligadas al cromosoma X en el gen que codifica para la proteína gp91 phox (CYBB), mientras que las formas autosómicas recesivas se deben a mutaciones en los genes que codifican para las proteínas p67 phox , p22 phox , p47 phox o p40 phox (3)(4)(5)(6).…”

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“…y Aspergillus spp. (3)(4)(5)7). El manejo convencional de la enfermedad incluye el tratamiento agresivo de las enfermedades infecciosas con antimicrobianos y ciclos cortos de esteroides, y la profilaxis con antimicrobianos para bacterias y hongos, así como con interferón gamma recombinante humano (rhIFN-γ).…”

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“…El manejo convencional de la enfermedad incluye el tratamiento agresivo de las enfermedades infecciosas con antimicrobianos y ciclos cortos de esteroides, y la profilaxis con antimicrobianos para bacterias y hongos, así como con interferón gamma recombinante humano (rhIFN-γ). No obstante, las infecciones graves siguen presentándose con una alta tasa de morbilidad y una mortalidad anual que fluctúa entre 2 y 5 % (4,5,8,9). Además, los pacientes con esta enfermedad parecen tener un mayor riesgo de desarrollar infecciones y morir que los que presentan las formas autosómicas (6).…”

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“…Hoy en día, los avances tecnológicos como la tipificación del HLA en alta resolución, el uso de células madre hematopoyéticas movilizadas en sangre periférica o en sangre de cordón umbilical, así como los tratamientos menos tóxicos de acondicionamiento y de profilaxis óptima para evitar la enfermedad de injerto contra huésped, lo han convertido en la mejor alternativa de reconstitución inmunitaria definitiva para muchos pacientes con diversas inmunodeficiencias primarias, lo cual mejora su supervivencia y calidad de vida (13)(14)(15). El trasplante de células madre hematopoyéticas en la enfermedad granulomatosa crónica es la única alternativa disponible actualmente para la curación de la enfermedad, con una supervivencia que oscila entre 90 y 95 %, incluso cuando se tiene un donante no emparentado (3,5,9,15,16). Para los casos en que no hay un donante compatible, se viene evaluando experimentalmente la terapia génica como opción terapéutica (1,6).…”

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Reconstitución inmune exitosa mediante trasplante de células madre hematopoyéticas en un paciente colombiano afectado con enfermedad granulomatosa crónica

et al. 2016

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Contribución de los autores:Yermis Carolina Rocha: revisión de las historias clínicas del paciente, recolección de datos y redacción del manuscrito Juan Álvaro López: PCR del gen CYBB y diagnóstico molecular Julio César Orrego: evaluación clínica y seguimiento del paciente José Luis Franco: evaluación clínica, seguimiento del paciente, organización y redacción del manuscrito Yadira Coll y Amado Karduss: trasplante de células madre hematopoyéticas Sergio Rosenzweig: secuenciación del gen CYBB Reconstitución inmune exitosa mediante trasplante de células madre hematopoyéticas en un paciente colombiano afectado con enfermedad granulomatosa crónica Introducción. La enfermedad granulomatosa crónica es una inmunodeficiencia primaria causada por mutaciones en los genes que codifican para las proteínas del sistema de la oxidasa de NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) de las células fagocíticas, las cuales afectan la producción de especies reactivas del oxígeno y la actividad microbicida. Actualmente, la única terapia curativa para esta enfermedad es la reconstitución inmune mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas. Objetivo. Reportar la caracterización clínica y molecular de un paciente con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X y su reconstitución inmunitaria exitosa mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas. Materiales y métodos. El estallido respiratorio en neutrófilos de sangre periférica se midió por citometría de flujo mediante la prueba de oxidación de la dihidrorrodamina 123 (DHR 123). El análisis de las mutaciones del gen CYBB se hizo mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el ADN complementario y la secuenciación e hibridación genómica comparativa en el ADN genómico. En el trasplante se emplearon células madre del hermano menor con HLA idéntico, y previamente se hizo un acondicionamiento de intensidad reducida. La reconstitución inmunitaria después del trasplante se evaluó periódicamente con hemoleucogramas y la prueba DHR 123 en neutrófilos de sangre periférica. Resultados. El diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X se estableció como resultado de una deleción hemicigota en la banda Xp21.1 que implicó la deleción completa del CYBB. La toma de injerto postrasplante para plaquetas y neutrófilos fue en los días 10 y 11, respectivamente. En el día 30 después del trasplante se logró la reconstitución hematológica completa y en los tres años siguientes no se observaron complicaciones ni infecciones. Conclusión. El trasplante de células madre hematopoyéticas permite la reconstitución completa de la función inmunitaria relacionada con la actividad microbicida de las células fagocíticas de pacientes con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X.Palabras clave: enfermedad granulomatosa crónica, neutrófilos, NADPH oxidasa, especies reactivas del oxígeno, trasplante de células madre hematopoyéticas, acondicionamiento pretrasplante.

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Intracellular Antibiotic Molecules

Sørensen

2015

Encyclopedia of Life Sciences

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Phagocytes kill microbes through the action of intracellularly molecules that can be released into the phagolysosome or to the extracellular milieu. In particular, neutrophils have a vast arsenal of peptides and proteins with antimicrobial activity of importance for killing of ingested microbes. Many of these (poly)peptides act through membrane permeabilisation and subsequent lysis of bacteria, while others kill by depriving microbes of important nutrients such as iron. Furthermore, phagocytes generate short‐lived low‐molecular intermediates such as oxygen radicals and nitric oxide of great importance for the ability to kill ingested microbes. Microbes have developed elaborate strategies to circumvent exposure to intracellular antibiotic molecules by blocking cellular activation or blocking granule fusion with the phagolysosome. Key Concepts Phagocytes kill microbes through the action of intracellular antibiotic molecules. Antibiotic (poly)peptides are positively charged molecules that bind to the negatively charged surface of microorganisms and kill bacteria through lysis. Other antibiotic molecules limit bacterial growth by iron deprivation or through enzymatic activity. Reactive oxygen derivatives such as superoxide anions and hypochlorous acid are generated by phagocytes and kill microorganisms. Microbes have developed several strategies to circumvent killing of intracellular antibiotic molecules.

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Chronic Granulomatous Disease

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NADPH oxidase derived reactive oxygen species are involved in human neutrophil IL‐1β secretion but not in inflammasome activation

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