Chromohelkosis — A Unusual Form of Chromosome Instability and Somatic Mosaicism Associated With Central Nervous System Diseases in Children

Abstract

2 Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва; 3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)», Москва; 4 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», Москва Механизмы образования хромосомных аномалий и нестабильности, приводящих к широкому спектру заболеваний у детей, до конца не изучены. В настоящей работе с помощью молекулярного кариотипирования и оригинального биоинформатического метода у детей с заболеваниями центральной нервной системы (такими как умственная отсталость, аутизм, эпилепсия) и врожденными пороками развития (n=705) были обнаружены регулярные хромосомные перестройки (делеции/дупликации) или вариации числа копий последовательности ДНК (CNV), расположенные совместно с соматическими (мозаичными) хромосомными аномалиями (n=57, 8,1%). Детальный анализ результатов молекулярного кариотипирования и изменений генных сетей, связанных с обнаруженными CNV, позволил предложить механизм образования необычной формы хромосомной нестабильности и мозаицизма, которую мы обозначили как «хромохелкозис» (древнегреч. «хромосомное изъязвление»/«хромосомная язва»). Более того, было показано, что хромосомный дисбаланс может вызывать локальную нестабильность в точках разрыва аномалии, приводя либо к потере части или всей хромосомы (делеции или анеуплоидии), либо к дополнительному удвоению (дупликации) участков, фланкирующих перестройку. Анализ особенностей перестроек хромосомных вариантов в исследованной группе детей дал возможность ассоциировать хромохелкозис с соответствующими клиническими проявлениями заболеваний, а также выдвинуть гипотезу о функции некодирующей классической/альфа-сателлитной ДНК, заключающейся в «защите» участков хромосом рядом с центромерой, нарушение которой приводит к потере хромосомы при дальнейшем делении клетки. На основе современных медико-биологических представлений о хромосомной нестабильности была предложена «цитогеномная теория», объясняющая вклад хромохелкозиса в патогенез болезней мозга, онкологических заболеваний и старения, а также в особенности «поведения» хромосом в онтогенезе. Принимая во внимание возможные ограничения представленной нами теории, мы все же полагаем, что исследования таких форм геномной (хромосомной) нестабильности, как хромохелкозис, необходимы для понимания межклеточной вариабельности и пластичности генома соматических клеток. Ключевые слова: хромосома, вариации числа копий последовательностей ДНК (CNV), хромосомная нестабильность, соматический мозаицизм, анеуплоидия, центральная нервная система, болезни мозга, цитогеномика.