Chromatin remodeling — a novel strategy to control excessive alcohol drinking

Abstract

Harmful excessive use of alcohol has a severe impact on society and it remains one of the major causes of morbidity and mortality in the population. However, mechanisms that underlie excessive alcohol consumption are still poorly understood, and thus available medications for alcohol use disorders are limited. Here, we report that changing the level of chromatin condensation by affecting DNA methylation or histone acetylation limits excessive alcohol drinking and seeking behaviors in rodents. Specifically, we show that decreasing DNA methylation by inhibiting the activity of DNA methyltransferase (DNMT) with systemic administration of the FDA-approved drug, 5-azacitidine (5-AzaC) prevents excessive alcohol use in mice. Similarly, we find that increasing histone acetylation via systemic treatment with several histone deacetylase (HDAC) inhibitors reduces mice binge-like alcohol drinking. We further report that systemic administration of the FDA-approved HDAC inhibitor, SAHA, inhibits the motivation of rats to seek alcohol. Importantly, the actions of both DNMT and HDAC inhibitors are specific for alcohol, as no changes in saccharin or sucrose intake were observed. In line with these behavioral findings, we demonstrate that excessive alcohol drinking increases DNMT1 levels and reduces histone H4 acetylation in the nucleus accumbens (NAc) of rodents. Together, our findings illustrate that DNA methylation and histone acetylation control the level of excessive alcohol drinking and seeking behaviors in preclinical rodent models. Our study therefore highlights the possibility that DNMT and HDAC inhibitors can be used to treat harmful alcohol abuse.

Addiction et régulations épigénétiques

“…Chez les rongeurs, cette approche suggère que le développement des comportements liés à l'addiction était sans doute relié à des modifications épigénétiques, même si les résultats ne sont pas toujours concordants. C'est ainsi que des inhibiteurs non sélectifs des HDAC : (1) réduisent la consommation de cocaïne pendant la phase d'acquisition de l'autoadministration, ainsi que la motivation des rats à s'autoadministrer la drogue [42] ; (2) réduisent la consommation d'éthanol par des souris et la motivation des rats à s'administrer de l'éthanol [43] ; (3) facilitent l'extinction de la préférence de place induite par la cocaïne [44] ; (4) réduisent la préférence de place induite par la nicotine, mais pas l'aversion de place provoquée par des doses plus élevées [45] ; (5) inhibent la sensibilisation comportementale provoquée par l'éthanol [46] ; et (6) réduisent le comportement de recherche de cocaïne après une période de sevrage de trois semaines (rechute) [47]. D'autre part, un traitement similaire avec souvent les mêmes Les HDAC sistent pendant une bonne partie de la vie, sous-tendraient la trace d'évènements traumatisants se produisant durant les tout premiers jours de vie.…”

SWI/SNF chromatin remodeling regulates alcohol response behaviors in Caenorhabditis elegans and is associated with alcohol dependence in humans

“…Modification of gene expression is associated with the progression to addiction (9,10). Epigenetic changes have been implicated in alcohol-dependent gene regulation (11), in the development of rapid tolerance to ethanol in a variety of model systems (12)(13)(14), and in alcohol-drinking behaviors in mammals (11,15). Epigenetic factors also may modify the basal LR to alcohol.…”

Determinación De Los Niveles Metanol, Etanol Y Metales Pesados en El Ñeque Elaborado en Tres Municipios De Sucre (Colombia)

“…El etanol o alcohol etílico, luego del agua, es el componente principal presente en las bebidas alcohólicas por motivo de la fermentación de los azucares, por lo que se puede encontrar en productos como cervezas, vino, tequila, ron, vodka, entre otros (Warnault et al 2013, Zhang et al 2015. No se presentaron diferencias estadísticamente significativas (p > 0.05) entre los contenidos de etanol de los diferentes municipios.…”