Chichibabin-Type Direct Alkylation of Pyridyl Alcohols with Alkyl Lithium Reagents

Abstract

Direct C(6) alkylation of pyridyl alcohols can be achieved following an initial deprotonation of the hydroxy group. This transformation, which is believed to occur by a Chichibabin-type alkylation, avoids lateral deprotonation prior to pyridine ring alkylation and gives increased regioselectivity for C(6) over C(4) alkylation.

A three-component synthesis of aryl(heteroaryl)acylamides

“…Apart from preparation of pyridines 5a-e and imidazoles 7 from acyclic precursors, methods relying upon direct replacement of a hydrogen atom in the ring are valuable since they avoid the necessity of preparation of pre-functionalized substrates. The most important ones include transition metal-catalyzed C-H activation reactions 8 of both azoles 9 and azines, 10 nucleophilic substitution of hydrogen in unactivated azines 11,12 or N-activated substrates, 2 selective lithiation, 13 Chichibabin-type reactions, 14 radical substitution, 15 as well as a recently developed nucleophilic functionalization of pyridines via their transformation to reactive 2-fluoropyridines with silver(II) fluoride. 5g N-Oxides of nitrogen heterocycles are useful synthetic intermediates 16 and are readily available for both 5-and 6-membered heterocyclic systems.…”

Installing the “magic methyl” – C–H methylation in synthesis

“…The ideal C-H methylation of arenes is both direct (one-step) and, crucially, site-selective, a facet often lacking in radical approaches which often present undesirable regioselectivities. Until recently, a lone two-electron example had been reported by Sarpong, 149 enabling direct C6 methylation of a pyridyl alcohol with MeLi. However, in 2020 Baik & Cho succeeded in developing a reliable protocol to overcome the energy barriers associated with unactivated azine C-H methylation.…”

Übergangsmetallfreie BF3‐vermittelte oxidative und nichtoxidative Kreuzkupplung von Pyridinen

“…[1] Bisher wurden weitestgehend übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplungsmethoden für die Funktionalisierung von Pyridinen angewendet. Kürzlich berichteten wir, dass 3-substituierte Pyridine des Typs 1 eine BF 3 -vermittelte [4] oxidative Kreuzkupplung [5,6] in Position 4 mit verschiedenen Alkyl-und Arylmagnesiumoder Alkyl-und Arylzinkreagentien eingehen und über ein Intermediat des Typs 2 zu 3,4-disubstituierten Pyridinen des Typs 3 führen (Schema 1). Kürzlich berichteten wir, dass 3-substituierte Pyridine des Typs 1 eine BF 3 -vermittelte [4] oxidative Kreuzkupplung [5,6] in Position 4 mit verschiedenen Alkyl-und Arylmagnesiumoder Alkyl-und Arylzinkreagentien eingehen und über ein Intermediat des Typs 2 zu 3,4-disubstituierten Pyridinen des Typs 3 führen (Schema 1).…”

“…[2,3] Der Einsatz von Pd-oder Ni-Katalyse hat jedoch auch Nachteile, wie die Toxizität oder der Preis des Metalls sowie die Notwendigkeit eines Liganden. Kürzlich berichteten wir, dass 3-substituierte Pyridine des Typs 1 eine BF 3 -vermittelte [4] oxidative Kreuzkupplung [5,6] in Position 4 mit verschiedenen Alkyl-und Arylmagnesiumoder Alkyl-und Arylzinkreagentien eingehen und über ein Intermediat des Typs 2 zu 3,4-disubstituierten Pyridinen des Typs 3 führen (Schema 1). [7] Diese Reaktionen sind bemerkenswert regioselektiv und verlaufen beinahe nur in Position 4.…”