Characterization of Mutant MUTYH Proteins Associated With Familial Colorectal Cancer

Ali, Mehboob; Kim, Hyeja; Cleary, Sean P.; Cupples, Claire G.; Gallinger, Steven; Bristow, Robert G.

doi:10.1053/j.gastro.2008.04.035

Cited by 87 publications

(97 citation statements)

References 41 publications

(53 reference statements)

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Mutation of the MYH gene has been associated with familial colorectal cancer with more than 80 mutations detected within MAP patients (40,41,53). Previously our laboratory has characterized the functional activity of mutant MYH proteins known to be associated with increased clinical risk of familial colorectal cancer (43). It was determined that several missense and frameshift mutations were dysfunctional for DNA-binding and glycosylase activity potentially leading to carcinogenesis.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…The glycosylase assay was performed as previously described (43). Briefly, 100 fmol labeled duplex was incubated with 100 mg whole-cell extract at 37 C for 1 hour in 10 mL buffer containing 50 mmol/L EDTA (pH 8), 500 mmol/L ZnCl 2 , 250 mmol/L HEPES (pH 7), and 1.5% glycerol.…”

Section: Glycosylase Activity Assaysmentioning

confidence: 99%

“…To date, more than eighty mutations have been detected in this gene within MYH-associated polyposis (MAP) patients (42). Our laboratory has previously reported defective in vitro repair activity of mutant MYH proteins that are associated with familial colorectal cancer (43). The expression and function of the BER pathway under hypoxic conditions have not been previously studied.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 2 more Smart Citations

Hypoxia Provokes Base Excision Repair Changes and a Repair-Deficient, Mutator Phenotype in Colorectal Cancer Cells

Chan

Ali

McCallum

et al. 2014

Molecular Cancer Research

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Regions of acute and chronic hypoxia exist within solid tumors and can lead to increased rates of mutagenesis and/ or altered DNA damage and repair protein expression. Base excision repair (BER) is responsible for resolving small, non-helix-distorting lesions from the genome that potentially cause mutations by mispairing or promoting DNA breaks during replication. Germline and somatic mutations in BER genes, such as MutY Homolog (MUTYH/ MYH) and DNA-directed polymerase (POLB), are associated with increased risk of colorectal cancer. However, very little is known about the expression and function of BER proteins under hypoxic stress. Using conditions of chronic hypoxia, decreased expression of BER proteins was observed because of a mechanism involving suppressed BER protein synthesis in multiple colorectal cancer cell lines. Functional BER was impaired as determined by MYH-and 8-oxoguanine (OGG1)-specific glycosylase assays. A formamidopyrimidine-DNA glycosylase (Fpg) Comet assay revealed elevated residual DNA base damage in hypoxic cells 24 hours after H 2 O 2 treatment as compared with normoxic controls. Similarly, high-performance liquid chromatography analysis demonstrated that 8-oxo-2 0 -deoxyguanosine lesions were elevated in hypoxic cells 3 and 24 hours after potassium bromate (KBrO 3 ) treatment when compared with aerobic cells. Correspondingly, decreased clonogenic survival was observed following exposure to the DNA base damaging agents H 2 O 2 and MMS, but not to the microtubule interfering agent paclitaxel. Thus, a persistent downregulation of BER components by the microenvironment modifies and facilitates a mutator phenotype, driving genetic instability and cancer progression.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Section: Glycosylase Activity Assaysmentioning

confidence: 99%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Hypoxia Provokes Base Excision Repair Changes and a Repair-Deficient, Mutator Phenotype in Colorectal Cancer Cells

Chan

Ali

McCallum

et al. 2014

Molecular Cancer Research

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…3, 6, 7, 9, 10, 11, 12 A 3, 7, 11, 12 A/N 4, 5, 6, 13 IF, immunofluorescence; IHC, immunohistochemistry; RT-PCR, reverse transcriptase PCR; A, aberrant result; N, normal result and/or similar to wild type; 1, [Yamaguchi et al, 2002]; 2, [Chen et al, 2008]; 3, [Ali et al, 2008]; 4, [Di Gregorio et al, 2006]; 5, [O'Shea et al, 2008]; 6, [Molatore et al, 2010];7, [D'Agostino et al, 2010]; 8, [Fostira et al, 2010]; 9, [Chmiel et al, 2003]; 10, [Kundu et al, 2009]; 11, [Parker et al, 2005]; 12, [Wooden et al, 2004]; 13, [van der Post et al, 2009]; 14, [Dallosso et al, 2008]; 15, [Bai et al, 2005]; 16, [Bai et al, 2007]; 17, [Kanter-Smoler et al, 2006]; 18, [Tao et al, 2004]; 19, LOVD; 20, [Shinmura et al, 2000]; 21, …”

Section: Database Contents and Accessmentioning

confidence: 99%

Leiden open variation database of the MUTYH gene

et al. 2010

View full text Add to dashboard Cite

“…Obecnie jest ona uważana za przyczynę 0,3-1% wszystkich przypadków RJG. Jest to gen kodujący glikozydazę uczestniczącą w naprawie DNA przez wycinanie nieprawidłowych nukleotydów guaninowych [15]. Białko kodowane w genie MUTYH "skanuje" nowo zsyntetyzowaną nić w poszukiwaniu błędnie sparowanych lub uszkodzonych nukleotydów guaninowych i wycina je, co zapobiega transwersji G:C w A:T [8,15].…”

Section: Mutacje W Genie Mutyhunclassified

Selected mutations with high risk of colorectal cancer

Klusek¹,

Głuszek²,

Klusek³

2012

View full text Add to dashboard Cite

StreszczenieRak jelita grubego (RJG) zajmuje obecnie drugie miejsce pod względem śmiertelności wśród nowotworów w krajach rozwiniętych. Dwadzieścia, dwadzieścia pięć procent przypadków RJG to choroby dziedziczne. Często predyspozycja do RJG uwarunkowana jest jednogenowo, jak np. w zespole rodzinnej polipowatości gruczolakowatej jelit, gdzie istotna jest mutacja w genie APC. Kolejną genetyczną predyspozycją do RJG są dziedziczne mutacje w genie MUTYH. Nie zawsze RJG rozwija się na bazie polipowatości. Dziedziczny RJG niezwiązany z polipowatością (hereditary nonpolyposis colorectal cancer -HNPCC) stanowi 2-4% zachorowań na RJG. Najczęstszą postacią HNPCC jest tzw. syndrom Lyncha. Zespół ten jest spowodowany mutacją w genach naprawy DNA, tzw. genach MMR. Mutacje te, określane mianem dużego ryzyka, prowadzą do genomowej niestabilności w komórkach, która nadaje im fenotyp mutatorowy. Dużą część pozostałych dziedzicznych predyspozycji do rozwoju RJG przypisuje się kombinacji znacznie bardziej powszechnych zmian, w genach o niższej penetracji, które w sposób tylko umiarkowany zwiększają ryzyko zachorowania. AbstractColorectal cancer (CRC) is a disease having the second highest mortality rate in developed countries. Twenty-twenty-five percent of CRC cases are hereditary. Often, a predisposition to CRC is conditioned by just one gene mutation, as in familial adenomatous polyposis syndrome bowel disease (FAP), where the key mutation is in the APC gene. Another genetic predisposition to CRC is through hereditary mutations in the MUTYH gene. Not all hereditary colorectal cancer develops on the basis of polyposis. Hereditary colorectal cancer not associated with polyposis (HNPCC) represents 2-4% of cases of CRC. The most common form of HNPCC is Lynch syndrome. This syndrome is caused by mutations in DNA repair genes called the MMR genes. These mutations, known as high-risk, lead to the genomic instability in cells that confers the mutator phenotype. A large number of the remaining hereditary predispositions to CRC are attributed to a combination of much more extensive changes, in genes with lower penetration, that only moderately increase the risk of colorectal cancer. WstępRak jelita grubego (RJG) zajmuje obecnie drugie miejsce pod względem śmiertelności wśród nowotworów w krajach rozwiniętych. Pomimo licznych badań wciąż nie dysponujemy pełną wiedzą na temat uwarunkowań genetycznych i szlaków biochemicznych zaangażowanych w rozwój tego typu neoplazji. Wynika to po części ze złożoności zmian prowadzących do rozwoju raka zarówno na poziomach transkrypcyjnym i translacyjnym, jak i na poziomie epigenetycznym (dziedziczenia pozagenowego) [1]. Coraz doskonalsze, bardziej zaawansowane narzędzia technologiczne, jakimi dysponuje genomika i proteomika, umożliwiają ciągły postęp w poznawaniu molekularnych mechanizmów kancerogenezy w jelicie grubym. Pełne zrozumienie tych procesów jest bardzo istotne w medycynie, gdyż znacznie uła-twi diagnostykę i leczenie RJG, a co za tym idzieograniczy liczbę pacjentów cierpiących na to schorzenie ...

show abstract

Characterization of Mutant MUTYH Proteins Associated With Familial Colorectal Cancer

Cited by 87 publications

References 41 publications

Hypoxia Provokes Base Excision Repair Changes and a Repair-Deficient, Mutator Phenotype in Colorectal Cancer Cells

Hypoxia Provokes Base Excision Repair Changes and a Repair-Deficient, Mutator Phenotype in Colorectal Cancer Cells

Leiden open variation database of the MUTYH gene

Selected mutations with high risk of colorectal cancer

Contact Info

Product

Resources

About