Characterization of Chilean patients with sporadic colorectal cancer according to the three main carcinogenic pathways: Microsatellite instability, CpG island methylator phenotype and Chromosomal instability

Abstract

<jats:p> Molecular classification of colorectal cancer is difficult to implement in clinical settings where hundreds of genes are involved, and resources are limited. This study aims to characterize the molecular subtypes of patients with sporadic colorectal cancer based on the three main carcinogenic pathways microsatellite instability (MSI), CpG island methylator phenotype (CIMP), and chromosomal instability (CIN) in a Chilean population. Although several reports have characterized colorectal cancer, most do not represent Latin-American populations. Our study includes 103 colorectal cancer patients who underwent surgery, without neoadjuvant treatment, in a private hospital between 2008 and 2017. MSI, CIN, and CIMP status were assessed. Frequent mutations in KRAS, BRAF, and PIK3CA genes were analyzed by Sanger sequencing, and statistical analysis was performed by Fisher’s exact and/or chi-square test. Survival curves were estimated with Kaplan–Meier and log-rank test. Based on our observations, we can classify the tumors in four subgroups, Group 1: MSI-high tumors (15%) are located in the right colon, occur at older age, and 60% show a BRAF mutation; Group 2: CIN-high tumors (38%) are in the left colon, and 26% have KRAS mutations. Group 3: [MSI/CIN/CIMP]-low/negative tumors (30%) are left-sided, and 39% have KRAS mutations; Group 4: CIMP-high tumors (15%) were more frequent in men and left side colon, with 27% KRAS and 7% presented BRAF mutations. Three percent of patients could not be classified. We found that CIMP-high was associated with a worse prognosis, both in MSI-high and MSI stable patients (p = 0.0452). Group 3 (Low/negative tumors) tend to have better overall survival compared with MSI-high, CIMP-high, and CIN-high tumors. This study contributes to understanding the heterogeneity of tumors in the Chilean population being one of the few characterizations performed in Latin-America. Given the limited resources of these countries, these results allow to improve molecular characterization in Latin-American colorectal cancer populations and confirm the possibility of using the three main carcinogenic pathways to define therapeutic strategies. </jats:p>

Regulatory Network Analysis of Mutated Genes Based on Multi-Omics Data Reveals the Exclusive Features in Tumor Immune Microenvironment Between Left-Sided and Right-Sided Colon Cancer

“…Next, we analyzed the associations between the location and other kinds of molecular subtype including microsatellite instability (MSI), chromosomal instability (CIN), and CpG island methylator phenotype (CIMP) which are classified based on their distinct genomic and molecular characteristics. Consistent with existing study ( 26 ), we also found that RCC group has a higher proportion of MSI-H and a lower proportion of CIN patients compared to LCC group ( Figures S2A, B and Table 1 ). As for CIMP, we determined the CIMP subtype for each patient using the β value of DNA methylation panel or 7 methylation-related genes respectively.…”

Caracterización molecular de pacientes con cáncer colorrectal

“…Por otra parte, en las 12 muestras de cáncer colorrectal positivo para inestabilidad microsatelital, no se detectó la mutación V600E del gen BRAF; este resultado difiere de lo reportado en otros estudios en los que se informa que esta es más frecuente en muestras de cáncer colorrectal con MSI-H (16,19,22,30,43,44). En el presente estudio, cinco de las 12 muestras con inestabilidad microsatelital tenían MSI-H, por lo que el bajo número de muestras podría explicar que no se haya identificado esta mutación.…”

“…Sin embargo, nuestros resultados concuerdan con los publicados por otros autores que no encontraron esta relación en pacientes con cáncer colorrectal esporádico (45,46). En sentido contrario a la ausencia de mutaciones en el gen BRAF, en este estudio se encontró que el 16 % de los tumores positivos para inestabilidad microsatelital tenía mutaciones en el KRAS, siendo la mutación G12D la más frecuente, lo cual coincide con lo reportado por otros estudios (16,19,22,30,42,43,47). En general, nuestros hallazgos nos permiten sugerir que, en los casos de cáncer colorrectal esporádico, los positivos para inestabilidad microsatelital constituyen un subgrupo molecular que se caracteriza por presentar una baja frecuencia de mutaciones en los genes APC, KRAS, BRAF y TP53; en tanto que los pacientes con estabilidad microsatelital se caracterizan por presentar una mayor frecuencia de mutaciones en los genes analizados.…”

“…En este estudio, la metilación del gen MLH1 fue más común en los tumores localizados en el colon ascendente en estadios I y II, y menos común en el recto, lo que es similar a lo encontrado en los análisis de MSI. En general, nuestros hallazgos coinciden con los informados en la literatura en cuanto a una mayor frecuencia de metilación del MLH1 en el colon proximal y en estadios tempranos del desarrollo del cáncer colorrectal (16,19,22,42,43,48). También, corroboran que la metilación del gen MLH1 disminuye en el trayecto del colon proximal hacia el recto, lo que podría sugerir que se presentan diferentes vías carcinogénicas en estos sitios anatómicos del intestino (15,16,19,22,27,49).…”

“…En nuestro estudio, el 91,6 % de las muestras con inestabilidad microsatelital tenían metilación en el gen MLH1; este hallazgo concuerda con la relación directa entre la metilación de este gen y la inestabilidad microsatelital en el cáncer colorrectal esporádico reportada en la literatura (16,19,22,30,43,48,51). Sin embargo, nuestros resultados también mostraron una alta frecuencia de metilación del promotor del gen MLH1 en el grupo de tumores con estabilidad microsatelital, lo que podría indicar que la metilación del MLH1 no es un evento exclusivo que ocurre en los tumores positivos para inestabilidad microsatelital y que, en general, es un fenómeno común que se presenta en la carcinogénesis del cáncer colorrectal.…”