Chaperons pharmacologiques

Abstract

Repliement défectueux des protéines et pathologies associéesPour qu'une protéine soit active, elle doit acquérir une structure tridimensionnelle unique dite « native » qui correspond à l'état énergétique le plus stable. Cette étape de repliement, qui dépend de la séquence en acides aminés de la protéine elle-même et de l'environnement cellulaire local, est cruciale. Elle peut s'effectuer de façon coordonnée à la synthèse de la protéine considérée. Le repliement des protéines prend place dans trois compartiments cellulaires : le cytoplasme, le réticulum endoplasmique (RE) et les mitochondries. Nous nous limiterons dans cette revue au processus de repliement qui intervient dans le RE, point de départ de la voie de sécrétion des protéines vers le milieu extracellulaire, de l'export des protéi-nes vers la membrane plasmique ou du ciblage vers d'autres compartiments membranaires impliqués dans la sécrétion ou l'endocytose [1,2]. Le RE est le siège d'un système contrôle-qualité des protéines qui fait intervenir de nombreux chaperons moléculaires et enzymes. Le rôle de ceux-ci est de reconnaître les protéines incomplètement ou mal repliées, de catalyser leur repliement efficace lors de plusieurs étapes -par exemple l'établissement de ponts disulfures ou l'accrochage de chaînes glycosylées -et de les assembler si nécessaire [1,2]. Ces chaperons molé-culaires sont endogènes à la cellule [3], par opposition aux chaperons chimiques ou pharmacologiques que nous définirons plus loin. Une fois synthétisées et correctement repliées, les protéines rejoignent le compartiment cellulaire dans lequel elles jouent leur rôle physiologique, qu'il s'agisse de la membrane pour des récepteurs ou des canaux ioniques, du lysosome > De nombreuses maladies génétiques ou neurodégénératives sont consécutives à un repliement défectueux de protéines entraînant leur dégradation ou leur accumulation sous forme d'agrégats. Ces maladies sont regroupées sous le terme de « pathologies conformationnelles ». Les protéines impliquées n'étant pas correctement repliées, elles sont disqualifiées par le système contrôle-qualité cellulaire. En conséquence, elles ne peuvent plus exercer leur rôle physiologique. Des composés spécifiques (ligands, substrats, inhibiteurs), appelés chaperons pharmacologiques, sont capables de se lier à ces protéines défectueuses, de les stabiliser afin de leur permettre d'acquérir une conformation quasi native, d'échapper au système contrôle-qualité et par conséquent de récupérer une fonctionnalité. Ces molécules ont une activité intrinsèque variable : elles peuvent être agonistes (activatrices), antagonistes (inhibitrices) ou modulateurs allostéri-ques de leurs récepteurs, canaux ioniques ou enzymes cibles. Les chaperons pharmacologiques représentent donc un espoir thérapeutique pour des maladies rares comme la mucoviscidose, certaines rétinites pigmentaires, le diabète insipide néphrogénique, la maladie de Fabry ou de Gaucher, mais aussi pour certains cancers et des pathologies du système nerveux très invalidantes comme les mala...

Le stress du réticulum endoplasmique : de la physiologie à la pathogenèse du diabète de type 2

“…Parmi ces chaperones, le TUDCA (tauroursodéoxycholate) et le PBA (4-phénylbutyrate) ont montré leur efficacité dans l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et de la stéatose hépatique chez la souris et chez l'homme obèses [43,44]. Ces chaperones ont l'inconvénient d'être non spécifiques, et l'avenir dans ce domaine réside dans le développement de chaperones dites pharmacologiques permettant de cibler une protéine précise, comme par exemple l'insuline [50]. Un deuxième type de petites molécules permet de cibler spécifiquement des protéines de la voie UPR.…”

Les chaperons pharmacologiques

“…Les thérapies enzymatiques substitutives s'accompagnent par ailleurs de contraintes liées à leur mode d'administration (perfusions à vie chaque deux semaines) et d'effets secondaires liés à la production d'anticorps contre l'enzyme exogène. Dans de nombreuses maladies lysosomales, dont la maladie de Fabry, des mutations faux-sens conduisent à un mauvais repliement de la protéine et un défaut de sa structure tridimensionnelle [4]. En conséquence, l'hydrolase acide est dégradée préma-turément par les systèmes de contrôle de qualité associés au réticulum endoplasmique (ERAD, endoplasmicreticulum-associated protein degradation) [4] même si les mutations ne compromettent pas son activité catalytique [5].…”