Changes of hepatic fatty acid metabolism produced by chronic thioacetamide administration in rats

Abstract

Hepatic mitochondrial functions related to fatty acid metabolism, including the respiratory control ratio, fatty acid oxidative capacity and carnitine palmitoyltransferase I activity, were studied in vitro with mitochondria isolated from rats treated with thioacetamide for up to 12 wk. The levels of ketone bodies, carnitine, carnitine esters and malonyl-coenzyme A were also determined in liver extracts. Polarography of mitochondrial respiration from succinate or glutamate plus malate showed a lower respiratory control ratio in thioacetamide-treated rats, whereas uncoupled oxygen consumption was not altered. This suggests that the mitochondrial respiratory chain capacity remained intact in the thioacetamide-treated rats. The oxygen consumption associated with palmitoyl-coenzyme A and palmitoyl-L-carnitine oxidation by isolated liver mitochondria was increased by thioacetamide treatment on both a per-mitochondrial protein and a per-total liver basis. The carnitine palmitoyl-transferase I activity; the tissue levels of ketone bodies, carnitine and carnitine esters; and the beta-hydroxybutyrate/acetoacetate ratio were all higher in the livers of thioacetamide-treated animals than in control livers, whereas the hepatic malonyl-coenzyme A level was decreased by thioacetamide. These results indicate the increased diversion of cytosolic long-chain acyl-coenzyme As into the mitochondria for beta-oxidation rather than their esterification and use in lipogenesis. These intrahepatic metabolic changes induced by chronic thioacetamide administration may reflect the whole-body catabolic state and can be seen as adaptive for maintaining energy homeostasis under conditions of impaired glucose tolerance.

Malic enzyme and glucose 6-phosphate dehydrogenase gene expression increases in rat liver cirrhogenesis

“…Chronic liver disease due to cirrhosis is usually accompanied by metabolic alterations affecting energy homeostasis (Nozu et al, 1992). Thioacetamide chronic administration to rats induced the expression of G6PD and ME in the liver throughout the 6 months' treatment.…”

“…The major sources of cytosolic NADPH are G6PDH and ME (Karsurada et al, 1987;Garcia-Jimenez et al, 1994), and it has been thought that the activities of these two enzymes are mainly involved in de novo fatty acid synthesis (Iritani, 1992;Tomita et al, 1993). However, the noticeable and progressive increase in these two enzyme activities in thioacetamide-induced macronodular cirrhotic liver (Cerdan et al, 1981;Martin-Sanz et al, 1989a;Nozu et al, 1992) was not parallel either to the in vivo lipogenesis or to other enzyme activities involved in fatty acid synthesis, such as ATP citrate lyase, acetyl-CoA carboxylase and fatty acid synthetase, which decrease significantly during this cirrhogenic process (Martin-Sanz et al, 1989a). Accordingly, the excess of NADPH produced by the enhanced activities of G6PDH and ME could be owing to the requirement of the microsomal mono-oxygenase NADPH-dependent processes (Kletzien et al, 1994) and to the maintenance of the redox state of the cell.…”

Efeito da hepatectomia parcial associada à administração de fatores nutricionais hepatotróficos sobre a morfologia, função e expressão de genes pró-fibróticos na cirrose hepática em ratos Wistar induzida por tiocetamida

“…A manutenção de um balanço nitrogenado positivo pela administração de proteínas é capaz de estimular o crescimento do fígado (Brunetto et al, 2007) e o suporte metabólico e energético precoce para o fígado remanescente após a HP é importante para a recuperação (Hashimoto e Watanabe, 1999). Alterações no estado nutricional do paciente com cirrose, principalmente a desnutrição calórico-proteica, podem contribuir para a baixa resistência a infecções, acúmulo de líquidos e atraso na cicatrização, aumentando a morbidade e a mortalidade após os procedimentos cirúrgicos (Merli et al, 2002), e produzem diversas alterações metabólicas que afetam a manutenção da homeostasia energética e o animal entra em um estado catabólico (Nozu et al, 1992).…”

“…A administração de TAA inibe as enzimas das vias metabólicas primárias através da depleção de succinyl-Coa e aumenta o estresse oxidativo e a peroxidação lipídica (Low et al, 2004). O resultado obtido é dosedependente e, portanto, um ajuste em função do peso deve ser realizado semanalmente (Laleman et al, 2006;Guerra et al, 2010;Chilakapati et al, 2005) Neste modelo, obtêm-se um cirrose micro ou macronodular após três ou seis meses de administração, respectivamente (Novosyadlyy et al, 2005), com a presença pseudos lóbulos regenerativos, condição que a torna similar à adquirida pelos humanos (Nozu et al, 1992;Sato et al, 2000;Akohoshi et al, 2002;Low et al, 2004). As lesões histopatológicas, que incluem displasia biliar (Yeh et al, 2004) TIMP-1 apresenta maior importância na regulação do processo fibrótico (Iredale et al, 1998), além de apresentar ação anti-apoptótica nas células estreladas hepáticas (Murphy e Nagase, 2008).…”

“…Porém, esses achados são mais evidentes no grupo HP+FHN, (figura 11), concordando com a quantificação morfométrica da PVC mostrada acima. (Nozu et al, 1992;Sato et al, 2000;Akohoshi et al, 2002;Low et al, 2004;Lefton et al, 2009 Também por cautela, a ressecção de aproximadamente 40% do fígado, também chamada de hepatectomia menor, foi escolhida, já que a hepatectomia maior (em torno de 70% do fígado), por si só, é um risco, mesmo em pacientes com função hepática normal (Seyama e Kokudo, 2009) e o risco cirúrgico é mais alto em pacientes cirróticos que em outros pacientes na população em geral para qualquer tipo de procedimento (Low et al, 2004). Em animais com cirrose cuja função hepática está diminuída, o fígado remanescente pode não ser capaz de manter as funções mínimas após a HP, resultando em uma insuficiência hepática aguda (Hashimoto e Watanabe, 1999) e aumento na mortalidade (Belghiti et al, 2000).…”