Challenges and opportunities for checkpoint blockade in T-cell lymphoproliferative disorders

Abstract

The T-cell lymphoproliferative disorders are a heterogeneous group of non-Hodgkin’s lymphomas (NHL) for which current therapeutic strategies are inadequate, as most patients afflicted with these NHL will succumb to disease progression within 2 years of diagnosis. Appreciation of the genetic and immunologic landscape of these aggressive NHL, including PD-L1 (B7-H1, CD274) expression by malignant T cells and within the tumor microenvironment, provides a strong rationale for therapeutic targeting this immune checkpoint. While further studies are needed, the available data suggests that responses with PD-1 checkpoint blockade alone will unlikely approach those achieved in other lymphoproliferative disorders. Herein, we review the unique challenges posed by the T-cell lymphoproliferative disorders and discuss potential strategies to optimize checkpoint blockade in these T-cell derived malignancies.

Innovative Treatment Concepts for Cutaneous T-Cell Lymphoma Based on Microenvironment Modulation

“…The clinical data led to EMA and FDA approval of different immune checkpoint inhibitors for melanoma, non-small cell lung cancer, head and neck cancer, renal cell carcinoma, and Hodgkin's lymphoma; FDA also approved atezolizumab and nivolumab for urothelial cancer [23,24]. Recently performed next-generation sequencing of CTCL cells revealed an outstandingly high mutational burden and a high rate of chromothripsis compared to other hematologic malignancies, which is predictive for superior response to immune checkpoint blockade [10,39].…”

“…However, in Europe, it is only approved for multiple myeloma, in the US additionally for the treatment of myelodysplastic syndrome and mantle cell lymphoma [23,24]. Based on their immunomodulatory effects, a rational combination therapy may consist of lenalidomide and immune checkpoint inhibition [39,72].…”

Innovative Behandlungskonzepte mit Modulation der Mikroumgebung beim kutanen T-Zell-Lymphom

“…Die klinischen Daten bildeten die Grundlage für die EMA- und FDA-Zulassung mehrerer Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Anwendung bei Melanomen, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren, Nierenzellkarzinom und Hodgkin-Lymphom; die FDA hat außerdem Atezolizumab und Nivolumab zur Anwendung bei Urothelkarzinomen zugelassen [23,24]. Kürzlich durchgeführte Next-Generation-Sequenzierungen von CTCL-Zellen ergaben eine ausnehmend hohe Mutationslast und eine hohe Chromothripsis-Rate im Vergleich zu anderen malignen hämatologischen Erkrankungen; dies ist prädiktiv für ein überdurchschnittlich gutes Ansprechen auf eine Immun-Checkpoint-Blockade [10,39]. …”

“…Jedoch ist der Wirkstoff in Europa nur beim multiplen Myelom zugelassen, in den USA außerdem beim myelodysplastischen Syndrom sowie beim Mantelzell-Lymphom [23,24]. Ausgehend von den immunmodulatorischen Effekten der beiden Ansätze könnte eine Kombinationstherapie aus Lenalidomid und einem Immun-Checkpoint-Inhibitor sinnvoll sein [39,72]. …”

“…Der mTORC1-Inhibitor Everolimus wurde als Monotherapie in T-NHL-Zelllinien sowie im Rahmen einer Phase-II-Studie bei 16 Patienten mit rezidivierendem T-Zell-Lymphom untersucht. Die Studienergebnisse belegen eine signifikante Proliferationshemmung der malignen T-Zellen, die sich in einer PR bei 43% der MF-Patienten niederschlug [39,73]. Dies legt nahe, Folgestudien zu Everolimus als Monotherapie oder in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor oder anderen Wirkstoff durchzuführen.…”