Celecoxib Improves Host Defense through Prostaglandin Inhibition duringHistoplasma capsulatumInfection

Abstract

Prostaglandins act as mediators of inflammation and, similar to cytokines, function as immune modulators during innate and adaptive immune responses. Therefore, using a pharmacological inhibitor, celecoxib, we investigated the role of prostaglandins in host defense against Histoplasma capsulatum infection in C57BL/6 mice. Our results showed that treatment with celecoxib inhibited cyclooxygenase 2, reduced the total fungal burden, and reduced the concentration of PGE2, cytokines, lymphocytes, neutrophils, and mononuclear cells in the bronchoalveolar space and lung parenchyma. In addition, celecoxib treatment increased the synthesis of nitric oxide, IFN-γ, LTB4, and the phagocytic capacity of alveolar macrophages. Moreover, celecoxib treatment increased the survival of mice after infection with a lethal inoculum of H. capsulatum. These results suggest that prostaglandins alter the host immune response and play an important role in the pathogenesis of histoplasmosis. Thus, the inhibition of prostaglandins could be a valuable immunomodulatory strategy and antifungal therapy for histoplasmosis treatment.

Prostaglandin D2-loaded microspheres effectively activate macrophage effector functions

“…Prostaglandins (PGs) are well known lipid mediators that are synthesized from arachidonic acid by cyclooxygenase enzymes that were important during the inflammatory process Pereira et al, 2013). Several subtypes of PGs with distinct activities have been described, including PGE 2 , PGI 2, and PGD 2 (Harris et al, 2002).…”

A peçonha do escorpião Tityus serrulatus é reconhecida por receptores de reconhecimento padrão e induz ativação celular e inflamação

“…Assim, a produção de citocinas pró e anti-inflamatórias é rigorosamente controlada por um mecanismo de "feedback" complexo (VAN DISSEL et al, 1998;TANIGUCHI et al, 1999). O desequilíbrio na produção de citocinas pró e anti-inflamatórias contribui para ocorrência do choque, falência múltipla de órgãos e morte (PETRICEVICH, 2004;PETRICEVICH, 2006;PETRICEVICH, 2010 (MEDEIROS et al, 2004;SECATTO et al, 2012;PEREIRA et al, 2013;SECATTO et al, 2014) e tuberculose (PERES et al, 2007). A PGE 2 está envolvida na resposta inflamatória (FRUSCELLA et al, 2001) BOWIE, 2007;SORGI et al, 2009;LIU et al, 2011;YANG et al, 2013 Isto conduz à ativação de fase tardia de NF-kB e do fator de transcrição regulador de interferon 3 (IRF3), bem como a ativação de MAPK e da via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) (DAUPHINEE & KARSAN, 2006).…”

Avaliação das prostaglandinas e leucotrienos na infecção pulmonar induzida por Achromobacter xylosoxidans

“…A enzima COX-1 é constitutivamente expressa na maioria das células e é responsável pela produção basal de prostanóides envolvidos em processos fisiológicos. Já a COX-2 é induzida em vários tipos celulares por citocinas e fatores de crescimento e é responsável pelo aumento de prostanóides durante a inflamação, infecção e injúria tecidual (GILROY et al, 1999;MEDEIROS et al, 1999;FELDMAN;MCMAHON, 2000;MEDEIROS et al, 2004;MACHADO et al, 2005;MACHADO et al, 2010;PEREIRA et al, 2013). As PGs são importantes metabólitos associados a diversas funções no organismo, como agregação plaquetária, função renal, estimulação da liberação de neurotransmissores e modulação da resposta imunológica (ROCCA;FITZGERALD, 2002;HARRIS et al, 2002;LAWRENCE et al, 2002).…”

“…Estudos in vitro realizados por nosso grupo de pesquisa demonstram aumento na fagocitose de leveduras de H. capsulatum por macrófagos alveolares após inibição da COX-2 com o celecoxibe. Esses dados demonstram a propriedade imunossupressiva da PGE 2, que ao inibir a fagocitose pelos macrófagos alveolares, contribui para a diminuição da morte microbiana e aumento do processo inflamatório (PEREIRA, et al, 2013 Reforçando esses achados, nosso grupo de pesquisa demonstrou que a inibição da síntese de prostanóides pelo tratamento com celecoxibe aumenta a sobrevida de animais infectados com inóculo letal de Histoplasma capsulatum, além de induzir aumento da produção de óxido nítrico (NO) e diminuição de unidades formadoras de colônia (UFC) nos pulmões e baço (PEREIRA et al, 2013). Do mesmo modo, Sadikot e colaboradores (2007) mostraram que a ausência da PGE 2 ou do receptor EP 2 , aumenta a eliminação do patógeno na infecção por…”

“…Camundongos Animais não infectados não foram tratados com celecoxibe, pois experimentos anteriores do grupo mostraram que não ocorrem alterações relevantes (PEREIRA, et al, 2013).…”