CDKL5 is a brain MeCP2 target gene regulated by DNA methylation

Carouge, Delphine; Host, Lionel; Aunis, Dominique; Zwiller, Jean; Anglard, Patrick

doi:10.1016/j.nbd.2010.02.014

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“…However, these studies have focused on DNA methylation either on particular brain regions, such as the nucleus accumbens (NAc) (Anier et al, 2010;LaPlant et al, 2010), the hippocampal pyramidal neurons (Novikova et al, 2008), the striatum (Carouge et al, 2010) and the prefrontal cortex (PFC) (Tian et al, 2012b), or on specific genes, such as the protein phosphatase-1 catalytic subunit (PP1c) promoter, the fosB promoter (Anier et al, 2010), the cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) gene (Carouge et al, 2010) and not the whole genome (global methylation). For instance, it was shown that the PFC exhibits hypo-methylation, while the striatum of the brain exhibits hyper-methylation in response to chronic cocaine exposure in mice and rats (Carouge et al, 2010;Tian et al, 2012b). Moreover, it was shown that the methylation status of different genome sites may differ within the same anatomical brain region.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Maternal exposure to cocaine was found to cause methylation of the AP-1 and SP1 binding sites and hyper-methylation of the promoter region of PKCε in the fetal rat heart Zhang et al, 2007Zhang et al, , 2009, as well as changes in the global methylation status of hippocampal pyramidal neurons (Novikova et al, 2008). Direct exposure to cocaine was found to cause hyper-methylation of the CDKL5 gene in the striatum (Carouge et al, 2010).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 98%

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Effect of chronic heroin and cocaine administration on global DNA methylation in brain and liver

et al. 2013

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Section: Introductionmentioning

confidence: 98%

Effect of chronic heroin and cocaine administration on global DNA methylation in brain and liver

et al. 2013

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“…La surprise fut de taille lorsque les premières études de transcriptome ne révélèrent que des modifications très subtiles dans le cerveau des -Possède un domaine N-glycosylase, impliqué dans la réparation de l'ADN, mais sans doute aussi dans la répression de la transcription SYNTHÈSE REVUES la sous-unité catalytique β de la protéine phosphatase de type 1 [16,[27][28][29]. Notons que le petit nombre de gènes cibles directs découverts à ce jour met à mal l'hypothèse d'un rôle de répresseur global du génome pour MeCP2, qui servirait à réduire le bruit de fond transcriptionnel général [30].…”

Section: Les Gènes Cibles De Mecp2unclassified

Addiction et régulations épigénétiques

Zwiller

2015

Med Sci (Paris)

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> L'administration répétée de drogues entraîne, dans certaines structures cérébrales, une importante plasticité synaptique dont la mise en place et le maintien nécessitent l'expression de nombreux gènes. L'hypothèse proposée ici est que des régulations épigénétiques participent à l'installation de ces adaptations persistantes. Le point est fait sur la question de la méthylation de l'ADN en réponse aux drogues, et l'accent sera mis sur la protéine MeCP2 (methyl-CpGbinding protein 2), qui se lie à l'ADN méthylé. L'implication de l'acétylation des histones dans le mode d'action des drogues est discutée. Ces régulations représentent potentiellement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la dépendance aux drogues. < Bien qu'un grand nombre d'individus consomment régulièrement des drogues, seule une minorité de consommateurs réguliers passent dans une phase de consommation compulsive. Le passage dans cette phase est largement influencé par des facteurs de susceptibilité génétique, et par le contexte social et psychologique de l'individu. Alors que le risque d'ordre génétique de développement d'une addiction est estimé à environ 50 %, les gènes responsables ne sont pas bien connus [5,53] ( §). Une part importante de la recherche se concentre donc sur la composante environnementale. L'hypothèse privilégiée dans ce domaine veut que la transition vers un état de dépendance résulte de processus adaptatifs qui se mettent en place dans certaines structures cérébrales en réponse à des prises répétées de la substance [6]. Les mécanismes d'adaptation ont souvent été décrits comme des réponses compensatrices servant à faire revenir le système à son état basal. Ce mécanisme, défini comme une rétroac-tion négative, peut expliquer l'apparition du phénomène de tolérance (correspondant au fait que des doses croissantes sont nécessaires pour maintenir des effets comparables), voire de certains symptômes apparaissant lors du sevrage. D'autres mécanismes d'adaptation semblent produire une rétroaction positive, qui pourrait rendre compte du phéno-mène de sensibilisation comportementale (voir Encadré page suivante). On peut aussi envisager des changements qualitatifs, qui altéreraient la réponse à des stimulus autres que le seul stimulus initiateur. Parmi les bouleversements se produisant dans le cerveau lors de prises répétées La dépendance aux droguesLa dépendance aux drogues désigne un état psychologique et/ou physique qui se manifeste par un besoin irrépressible et répété, jamais réellement assouvi, de consommation d'une drogue. Elle est caractérisée par un comportement compulsif de prise de la substance, malgré les lourdes conséquences que ce comportement entraîne sur un plan familial, social, professionnel, ce dont le sujet est conscient [1,2]. Dans une perspective aussi bien psychologique que neurologique, la dépendance peut être considérée comme un trouble de la cognition [3]. En effet, les régions du cerveau et les processus sous-jacents à la dépendance sont aussi ceux qui sont impliqués dans les fonctions cogn...

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“…12,13 To date, over 200 sequence variants or genomic deletions in CDKL5 have been reported in both female and male patients with X-linked dominant early-onset seizures manifesting before 5 months of age, severe intellectual disability with absent speech, and Rett-like features such as hand stereotypies and deceleration of head growth classified as Epileptic encephalopathy, early infantile, 2 (OMIM 300672) or Angelman syndrome-like (OMIM 105830). 7,[14][15][16][17][18] The phenotypic resemblance to Rett syndrome has been proposed to result from similar functions or interactions between CDKL5 and MECP2 in their molecular pathways during neurodevelopment (OMIM 30005); 4,13,[19][20][21][22][23] however, more studies are needed to verify this hypothesis. Most recently, Livide et al 24 showed that a subunit of glutamate receptor ligand-gated ion channel, GluD1, encoded by GRID1, is a commonly altered player in neuronal differentiation from both MECP2-mutated and CDKL5-mutated iPS cells and suggested that it could be a new therapeutic target for Rett syndrome.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Neurodevelopmental and neurobehavioral characteristics in males and females with CDKL5 duplications

Szafrański

Golla²,

Jin

et al. 2014

Eur J Hum Genet

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Point mutations and genomic deletions of the CDKL5 (STK9) gene on chromosome Xp22 have been reported in patients with severe neurodevelopmental abnormalities, including Rett-like disorders. To date, only larger-sized (8-21 Mb) duplications harboring CDKL5 have been described. We report seven females and four males from seven unrelated families with CDKL5 duplications 540-935 kb in size. Three families of different ethnicities had identical 667 kb duplications containing only the shorter CDKL5 isoform. Four affected boys, 8-14 years of age, and three affected girls, 6-8 years of age, manifested autistic behavior, developmental delay, language impairment, and hyperactivity. Of note, two boys and one girl had macrocephaly. Two carrier mothers of the affected boys reported a history of problems with learning and mathematics while at school. None of the patients had epilepsy. Similarly to CDKL5 mutations and deletions, the X-inactivation pattern in all six studied females was random. We hypothesize that the increased dosage of CDKL5 might have affected interactions of this kinase with its substrates, leading to perturbation of synaptic plasticity and learning, and resulting in autistic behavior, developmental and speech delay, hyperactivity, and macrocephaly.

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CDKL5 is a brain MeCP2 target gene regulated by DNA methylation

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Effect of chronic heroin and cocaine administration on global DNA methylation in brain and liver

Effect of chronic heroin and cocaine administration on global DNA methylation in brain and liver

Addiction et régulations épigénétiques

Neurodevelopmental and neurobehavioral characteristics in males and females with CDKL5 duplications

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