Cationic Amino Acid Transporter-1-Mediated Arginine Uptake Is Essential for Chronic Lymphocytic Leukemia Cell Proliferation and Viability

Abstract

Interfering with tumor metabolism by specifically restricting the availability of extracellular nutrients is a rapidly emerging field of cancer research. A variety of tumor entities depend on the uptake of the amino acid arginine since they have lost the ability to synthesize it endogenously, that is they do not express the rate limiting enzyme for arginine synthesis, argininosuccinate synthase (ASS). Arginine transport through the plasma membrane of mammalian cells is mediated by eight different transporters that belong to two solute carrier (SLC) families. In the present study we found that the proliferation of primary as well as immortalized chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells depends on the availability of extracellular arginine and that primary CLL cells do not express ASS and are therefore arginine-auxotrophic. The cationic amino acid transporter-1 (CAT-1) was the only arginine importer expressed in CLL cells. Lentiviral-mediated downregulation of the CAT-1 transporter in HG3 CLL cells significantly reduced arginine uptake, abolished cell proliferation and impaired cell viability. In a murine CLL xenograft model, tumor growth was significantly suppressed upon induced downregulation of CAT-1 in the CLL cells. Our results suggest that inhibition of CAT-1 is a promising new therapeutic approach for CLL.

Myeloid Cell-Derived Arginase in Cancer Immune Response

“…L-Arg plasma concentrations range between 50 and 250 µM (15)(16)(17)(18) and are much lower than those in subcellular compartments (up to 1 mM) (19). In mammalian cells, L-arg transport through the plasma membrane is mediated by at least eight transporters (20). The uptake of L-arg occurs mainly via cationic amino acid transporters (CAT-1, CAT-2A, CAT-2B, and CAT-3, SLC7A1-3) (21).…”

Effect of S-ademethionine on Arginine Content and Its Metabolites in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia During Chemotherapy

“…В-ХЛЛ характеризується накопиченням зрілих, як правило, неопластичних В-лімфоцитів CD5+, CD23+ у периферичній крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах, селезінці [2,8]. Незважаючи на величезний прогрес у лікуванні В-ХЛЛ інгібіторами трансдукції сигналу рецепторів В-клітин (ібрутиніб) та інгібіторами bcl2 (венетоклакс), проблема ефективного лікування пацієнтів потребує подальшого вивчення [8,20].…”

“…Даний факт обумовлений відсутністю на пухлинних клітинах експресії аргінінсукцинатсинтази і аргінінсукцинатліази, які метаболізують цитрулін до аргініну. Підтримка належного рівня аргініну у такому випадку можливе лише за рахунок його транспорту із позаклітинного середовища [20]. У мікрооточенні пухлин конкурентами за аргінін виступають імунні клітини.…”

“…У мікрооточенні пухлин конкурентами за аргінін виступають імунні клітини. Аргінін-ауксотрофія підтверджена для меланоми, саркоми, гепатоцелюлярної карциноми, а також гострої мієлобластної і гострої лімфобластної лейкемії [15,20]. З іншого боку, на процеси канцерогенезу може впливати активність орнітиндекарбоксилази (ОДК), ферменту аргінін/цитрулінового циклу, що забезпечує метаболізм орнітину з утворенням путресцину, спермідину і сперміну.…”

“…2). Висока активність аргінази характерна для активної фази онкологічних і онкогематологічних пухлин [12][13][14][15]20].…”