Cathepsin H regulated by the thyroid hormone receptors associate with tumor invasion in human hepatoma cells

Abstract

Thyroid hormone, 3, 3 0 , 5-triiodo-L-thyronine (T 3 ), mediates cell growth, development and differentiation by binding to its nuclear receptors (TRs). The role of TRs in cancer is still undefined. Notably, hyperthyroxinemia has been reported to influence the rate of colon cancer in an experimental model of carcinogenesis in rats. Previous microarray analysis revealed that cathepsin H (CTSH) is upregulated by T 3 in HepG2-TR cells. We verified that mRNA and protein expression of CTSH are induced by T 3 in HepG2-TR cells and in thyroidectomized rats following administration of T 3 . The possible thyroid hormone-responsive elements of the CTSH promoter localized to the nucleotides -2038 to -1966 and -1565 to -1501 regions. An in vitro functional assay showed that CTSH can increase metastasis. J7 cells overexpressing CTSH were inoculated into severe combined immunedeficient mice and these J7-CTSH mice displayed a greater metastatic potential than did J7-control mice. The clinicopathologic significance of CTSH expression in hepatocellular carcinoma (HCC) was also investigated. The CTSH overexpressing in HCC was associated with the presence of microvascular invasion (P ¼ 0.037). The microvascular invasion characteristic is closely related to our in vitro characterization of CTSH function. Our results show that T 3 -mediated upregulation of CTSH led to matrix metallopeptidase or extracellular signal-regulated kinase activation and increased cell migration. This study demonstrated that CTSH overexpression in a subset hepatoma may be TR dependent and suggests that this overexpression has an important role in hepatoma progression.

Stable Isotope Labeling with Amino Acids in Cell Culture (SILAC)-based Quantitative Proteomics Study of a Thyroid Hormone-regulated Secretome in Human Hepatoma Cells

“…Chan and co-workers reported some TH-regulated genes (angiopoietin-related protein 2, BHMT2, CDA7L, and ectonucleotide pyroph phatase/ph phodiesterase family member 2) related to cancer progression that were also identified in our SILAC-based dataset (64). CATH is slightly increased in the TH-regulated secretome (ϳ1.61ϫ) and overexpressed in numerous cancers, including glioma, melanoma, breast carcinoma, colorectal and prostate carcinoma (61,(65)(66)(67)(68). Moreover, several tumor-associated genes, such as furin (FURIN) and gelsolin (GELS), are up-regulated by T 3 in the SILAC secretome (16,69).…”

“…T 3 exerts pleiotropic effects on cell migration and metastasis mediated by several genes including non- (17), CATH (61), and methionine adenosyltransferase 1 (MATA1) (38); PAI-1 is only one of the known T 3 -regulated targets. Additionally, MMP2 activity and expression were influenced by T 3 treatment in the present study; such an effect is therefore not unique to PAI-1.…”

Role of thyroid hormones in the neoplastic process: an overview

“…Several members of the MMP family, including MMP-2, MMP-9 and MMP-7, are upregulated upon r-TRAIL stimulation in hepatoma cells, an effect confirmed by increased invasiveness in both in vitro and in vivo models (Chi et al 2012). Cathepsin H, a protease involved in the degradation of ECM components, leading to cancer cell migration and metastasis, is induced by T 3 in HCC cells, enhancing the invasion potential of hepatoma cells in vitro and in vivo (Wu et al 2011). Likewise, T 3 treatment in HCC cells also enhanced tumor cell migration and invasion by stimulating the overexpression of brain-specific serine protease 4 protein levels, which was associated with ERK1/2-C/EBPβ-VEGF cascade activation (Chen et al 2014).…”

Changes in active cysteine cathepsinsin lysosomes from tissues thyroid papillary carcinomas with various biologicalcharacteristics

“…Встановлене свідчить про інтенси-фікацію функції катепсину Н у папілярних карциномах ЩЗ з агресивнішою біологічною поведінкою порівняно з тими, в яких зазна-чені особливості відсутні чи виражені значно менше. Слід зазначити, що надекспресія ка-тепсину Н у клітинах гепатоми асоціюється саме з її агресивним фенотипом, при цьому експресія цього катепсину регулюється тире-оїдними гормонами [37].…”

“…Встановлене свідчить про інтенси-фікацію функції катепсину Н у папілярних карциномах ЩЗ з агресивнішою біологічною поведінкою порівняно з тими, в яких зазна-чені особливості відсутні чи виражені значно менше. Слід зазначити, що надекспресія ка-тепсину Н у клітинах гепатоми асоціюється саме з її агресивним фенотипом, при цьому експресія цього катепсину регулюється тире-оїдними гормонами [37].Спектр особливостей змін активності катепсину В у лізосомах залежно від ха-рактеристик карцином менш широкий, ніж для катепсину Н. Відмічено підвищення активності ферменту у лізосомах з пухлин гетерогенної будови, особливо при наявності солідних ділянок порівняно з пухлинами ти-пової папілярної структури, та карцином за їх інтратиреоїдної інвазії. Зміни активності катепсину L у лізосомах з папілярних карци-ном, незважаючи на її підвищення, майже не залежать від характеристик пухлин, що були проаналізовані.…”