Cardiac and skeletal muscle disorders caused by mutations in the intracellular Ca2+ release channels

Abstract

Here we review the current knowledge about the mutations of the gene encoding the cardiac ryanodine receptor (RyR2) that cause cardiac arrhythmias. Similarities between the mutations identified in the RyR2 gene and those found in the gene RyR1 that cause malignant hyperthermia and central core disease are discussed. In vitro functional characterization of RyR1 and RyR2 mutants is reviewed, with a focus on the contribution that in vitro expression studies have made to our understanding of related human diseases.

Cardiac ryanodine receptor phosphorylation: target sites and functional consequences

“…Several human arrhythmias have been linked to specific RyR2 mutations {e.g. CPVT (catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia) [3]}, and the mutations studied so far have mostly increased Ca 2+ sensitivity of RyR2 activation (e.g. [4]).…”

Récepteur de la ryanodine et dysfonctionnement myocardique

“…Des dysfonctionnements des RyR2 sont associés à des troubles du CEC et de l'activité électrique. Récemment, on a découvert que certains dysfonctionnements liés à des mutations naturelles du RyR2 sont liés à des troubles du rythme sévères qui peuvent conduire à une mort subite ; c'est le cas, par exemple, des tachycardies ventriculaires polymorphes catécholaminergiques (TVPC) [19,20]. Mais certaines pathologies acquises, comme l'insuffisance cardiaque, induisent également un dysfonctionnement des RyR2 qui semble impliquer des interactions protéine-protéine, comme dans le cas de la calstabine 2.…”

“…Ces effets sont exacerbés lors d'une stimulation β-adrénergique, principalement en stimulant le niveau de charge du réticulum sarcoplasmique et, donc, en augmentant la libération calcique via les RyR2 [22]. SYNTHÈSE REVUES C'est au cours des années 2000 que le lien entre ces arythmies malignes, responsables de mort subite, et des mutations du gène codant pour le RyR2 (chromosome 1q42.1-43) a été découvert [19,20]. À ce jour, 69 mutations ont été identifiées et recensées dans une revue très récente [19,20].…”

“…SYNTHÈSE REVUES C'est au cours des années 2000 que le lien entre ces arythmies malignes, responsables de mort subite, et des mutations du gène codant pour le RyR2 (chromosome 1q42.1-43) a été découvert [19,20]. À ce jour, 69 mutations ont été identifiées et recensées dans une revue très récente [19,20]. Les mutations ont été identifiées au niveau de quatre régions du gène codant pour RyR2 : CPVT-I (77-466), CPVT-II (2246-2534), CPVT-III (3778-4201) et CPVT-IV (4497-4959) et semblent impliquer une altération des interactions entre domaines au sein du RyR2, des perturbations du complexe macromoléculaire et une modification de la sensibilité au Ca 2+ cytoplasmique.…”

“…Les mutations ont été identifiées au niveau de quatre régions du gène codant pour RyR2 : CPVT-I (77-466), CPVT-II (2246-2534), CPVT-III (3778-4201) et CPVT-IV (4497-4959) et semblent impliquer une altération des interactions entre domaines au sein du RyR2, des perturbations du complexe macromoléculaire et une modification de la sensibilité au Ca 2+ cytoplasmique. Curieusement, aucune mutation au niveau du pore, essentiel à la perméation, et au niveau de la partie carboxy-terminale extrême du RyR2 impliquée dans la stabilité du canal, n'ont été rapportées [19,20]. Sur le plan fonctionnel, plusieurs mécanismes résul-tant de ces mutations ont été évoqués comme une augmentation de l'affinité du canal pour le Ca 2+ sur la face luminale du RS ou cytoplasmique, ou encore une dissociation de la protéine régulatrice FKBP12.6.…”