Caracterização físico-química de complexo de inclusão entre hidroximetilnitrofurazona e hidroxipropil-beta-ciclodextrina

Abstract

Recebido em 13/2/07; aceito em 13/7/07; publicado na web em 19/12/07 PHYSICO-CHEMICAL CHARACTERIZATION OF INCLUSION COMPLEX BETWEEN HYDROXYMETHYLNITRO-FURAZONE AND HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN. Hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) is a prodrug that is active against Trypanosoma cruzi. It however presents low solubility and high toxicity. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) can be used as a drug-delivery system for NFOH modifying its physico-chemical properties. The aim of this work is to characterize the inclusion complex between NFOH and HP-β-CD. The rate of NFOH release decreases after complexation and thermodynamic parameters from the solubility isotherm studies revealed that a stable complex is formed (∆G o = -1.7 kJ/mol). This study focuses on the physico-chemical characterization of a drug-delivery formulation that comes out as a potentially new therapeutic option for Chagas disease treatment.Keywords: hydroxymethylnitrofurazone; cyclodextrin; inclusion complex. INTRODUÇÃOA tripanossomíase americana, também denominada doença de Chagas, é uma parasitose tecidual e hematológica causada pelo hemoflagelado Trypanosoma cruzi. A transmissão ao homem e a vários mamíferos ocorre por insetos pertencentes à subfamília Triatoma, que se caracterizam por picar a face das pessoas e são popularmente conhecidos como "barbeiros" 1 . A doença de Chagas apresenta-se em fases clínicas distintas. A fase aguda (inicial) leva, na ausência de tratamento específico, ao surgimento de sintomas característicos como febre e inchaço dos gânglios linfáticos, os quais persistem por cerca de dois meses. Esta fase pode ser fatal, 2 a 8% de óbito, em especial em crianças. Em seguida, a doença evolui à fase indeterminada ou à fase crônica. Na fase indeterminada, o indivíduo é portador do parasito, porém a doença é assintomática. Entretanto, cerca de 20 a 50% dos casos agudos evoluem à fase denominada crônica, caracterizada por baixa parasitemia e ausência do estado febril. A evolução da doença acarreta o comprometimento progressivo de órgãos, com destaque às formas cardíacas, seguidas por manifestações digestivas, através do desenvolvimento do megaesôfago e megacólon 2,3 . Em conseqüência de a evolução clínica coincidir com a fase economicamente produtiva (20 a 50 anos), a morbi-mortalidade manifestada é propriedade comum à doença e constitui-se em sério problema médico-social, agravado que é por sua incidência em países em desenvolvimento 4 . Compostos nitro-heterocíclicos constituem a principal classe dos fármacos empregados para o tratamento da tripanossomíase americana. Dois destes compostos representam as únicas opções terapêu-ticas na atualidade, nifurtimox e benznidazol. Entretanto, estudos diversos têm mostrado que a resposta a estes fármacos é dependente de uma série de fatores como a região geográfica, a idade do paciente, o período e dose utilizados e, em especial, da fase de desenvolvimento da doença. Estes fármacos apresentam efeito considerável na fase aguda e em infecções crônica recentes. Contudo, são pouco eficazes na fase c...

Drug/Lead Compound Hydroxymethylation as a Simple Approach to Enhance Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties

“… La-Scalea et al (2005) showed that hydroxymethylation of NF ( 93 ), which did not change its voltammetric behavior suggesting the formation of nitro anions in NFOH ( 91 ), is not related to the mechanism of action/toxicity. The inclusion of the hydroxymethyl group led to druggability of NFOH ( 91 ) by oral route, resulting in higher water solubility than NF ( 93), which was further increased through cyclodextrin ( Grillo et al, 2007 ; Grillo et al, 2008a ; Grillo et al, 2008b ; Grillo et al, 2010 ) or nanoparticle formulations ( Monteiro et al, 2014 ). It is worth mentioning that NFOH ( 91 ) follows Lipinski’s rule of five, exhibiting a molecular weight of 228 g/mol, cLog P value of -1.05, three group H bond donors, and three group H bond acceptors.…”

“…After identifying the promising profile of NFOH ( 91 ), the design of new prodrugs ( Giarolla et al, 2010 ; Giarolla et al, 2012 ; Giarolla et al, 2013 ), targeted drugs ( Santos et al, 2013 ), bioisosters ( Serafim et al, 2014 ; Serafim et al, 2017 ; Silva et al, 2016 ), and molecular hybrids from NFOH ( 91 ) were performed. In an attempt to improve NFOH ( 91 ) water solubility even more, some cyclodextrin derivatives were prepared for inclusion ( Grillo et al, 2007 ; Grillo et al, 2008a ; Grillo et al, 2008b ; Grillo et al, 2010 ). In addition, a patent of polymeric nanoparticles with NFOH ( 91 ) was sought ( Monteiro et al, 2014 ) with the objective of increasing its solubility.…”

Improving the solubility of the antichagasic drug benznidazole through formation of inclusion complexes with cyclodextrins

“…[6][7][8][9][10][11] The potential use of natural cyclodextrins (CDs) and their synthetic derivatives has been extensively studied as a way of improving certain drug properties, such as solubility, stability and/or bioavailability. The property of enhancing solubility may be explained by the formation of water-soluble inclusion complexes in which the hollow, truncated, cone-like CD structure encapsulates the hydrophobic drug molecules in the apolar interior.…”

Development of dissolution method for benznidazole tablets

“…2 CD, also called American trypanosomiasis, is a tissue and hematologic parasatism caused by Trypanosoma cruzi. 3 According to the World Health Organization (WHO), there are about 120 million people living at risk of contracting parasitosis and 16-18 million people already infected by the parasite. 4 The battle against the disease has succeeded with the interruption of vectorial and transfusional transmission in most of endemic countries.…”