Cannabis and Endocannabinoid Signaling in Epilepsy

Abstract

The antiepileptic potential of Cannabis sativa preparations has been historically recognized. Recent changes in legal restrictions and new well-documented cases reporting remarkably strong beneficial effects have triggered an upsurge in exploiting medical marijuana in patients with refractory epilepsy. Parallel research efforts in the last decade have uncovered the fundamental role of the endogenous cannabinoid system in controlling neuronal network excitability raising hopes for cannabinoid-based therapeutic approaches. However, emerging data show that patient responsiveness varies substantially, and that cannabis administration may sometimes even exacerbate seizures. Qualitative and quantitative chemical variability in cannabis products and personal differences in the etiology of seizures, or in the pathological reorganization of epileptic networks, can all contribute to divergent patient responses. Thus, the consensus view in the neurologist community is that drugs modifying the activity of the endocannabinoid system should first be tested in clinical trials to establish efficacy, safety, dosing, and proper indication in specific forms of epilepsies. To support translation from anecdote-based practice to evidence-based therapy, the present review first introduces current preclinical and clinical efforts for cannabinoid- or endocannabinoid-based epilepsy treatments. Next, recent advances in our knowledge of how endocannabinoid signaling limits abnormal network activity as a central component of the synaptic circuit-breaker system will be reviewed to provide a framework for the underlying neurobiological mechanisms of the beneficial and adverse effects. Finally, accumulating evidence demonstrating robust synapse-specific pathophysiological plasticity of endocannabinoid signaling in epileptic networks will be summarized to gain better understanding of how and when pharmacological interventions may have therapeutic relevance.

Revealing the role of the endocannabinoid system modulators, SR141716A, URB597 and VDM-11, in sleep homeostasis

“…The neurobiological actions of endogenous cannabinoidlike compounds have been described from molecular to behavioral approaches (Pertwee, 2006(Pertwee, , 2015Scherma et al, 2014;Katona, 2015;Lutz et al, 2015;Manduca et al, 2015;Velasco et al, 2015;Lu and Mackie, 2016;Nikan et al, 2016;Wang et al, 2016). Since anandamide was the very first endocannabinoid described (Devane et al, 1992), it has been the focus of attention due to that it resembles the pharmacological effects of principal compound of Cannabis sativa, D 9 -THC, by behaving as a natural ligand for the CB 1 cannabinoid receptor (Console-Bram et al, 2012).…”

Cannabinoids in child neurology

“…• Działanie przeciwnowotworowe (indukcja apoptozy, aktywacja kaskady kinaz RAF1/MAP, hamowanie cyklu komórkowego, prawdopodobna aktywacja kaskady kinaz RAF1/MAP, redukcja ekspresji receptorów dla czynników wzrostu prolaktyny i neurotrofiny, hamowanie angiogenezy i przerzutów, zmniejszenie biosyntezy proangiogennego czynnika wzrostu naczyń krwionośnych (vascular endothelial growth factor -VEGF) [3,9,10,18,24,37,39,40,42,46]. Endokannabinoidy pobudzają receptory CB1, co powoduje hamowanie uwalniania z zakończeń presynaptycznych głównie kwasu gamma-aminomasłowego lub glutaminianu [36,39,41,45].…”

“…Biodostępność THC i CBD zależy od ich stężenia w preparacie oraz drogi podania. Działanie CBD odbywa się przez układ endokannabinoidowy, który reguluje misterną sieć neurotrasmitterów [44] [35,37,41,46].…”

“…Poprzez podnoszenie stężenia adenozyny oraz uwalnianie TNF alfa, PGE2, IFN. CBD redukuje eksytotoksyczność glutaminianu [46,48]. Działanie neuroprotekcyjne wiąże się również ze zmniejszeniem aktywności mieloperoksydazy, cyklooksygenaza (COX), hamowaniem uwalniania NO i ILB-beta, migracji neutrofilów, gliozy [44,49].…”

“…Zarówno u ludzi, jak i u zwierząt laboratoryjnych obserwowano rozwój uzależnienia i tolerancji pod wpływem kannabinoidów pochodzenia roślinnego lub syntetycznych, najczę-ściej w przypadku zwiększonej zawartości THC [55,56,57]. W przypadku kannabinoidów w rozwoju uzależnienia istotną rolę odgrywa dopamina w układzie mezolimbicznym, której poziom znacznie rośnie, gdy zostaną zahamowane neurony GABA-ergiczne z ekspresją receptora CB1 [36,46,54]. W badaniach eksperymentalnych po długo-trwałym stosowaniu kannabinoidów stwierdzono zmiany neurotoksyczne polegające na zmniejszeniu objętości hipokampa i ciała migdałowatego [54,65].…”