Canaux potassiques à deux domaines P (K2P) et migraine

Abstract

La migraine est un désordre neurologique qui affecte 15 % de la population mondiale. Les crises migraineuses sont liées, entre autres, à l’hyperexcitabilité électrique des neurones trigéminaux. Leur activité électrique est contrôlée par les canaux potassiques à deux domaines P (K2P) dont l’importance dans l’induction du contrôle de l’excitabilité a récemment été mise en évidence par la découverte d’une version mutée de l’un d’eux TRESK, le mutant TRESK-MT, qui est lié à la migraine. Cette découverte a été controversée à la suite du séquençage d’autres canaux TRESK mutés non fonctionnels qui ne sont pas liés à la migraine. Notre étude montre que les mutations délétères du gène TRESK impliquées dans la migraine entraînent la formation de deux protéines au lieu d’une (comme attendu du gène non muté), via un nouveau mécanisme appelé fsATI (initiation alternative de la traduction induite par déplacement du cadre de lecture). L’une est inactive et l’autre, en ciblant d’autres canaux K2P, TREK1 et TREK2, stimule fortement l’activité électrique des neurones provoquant ainsi des crises migraineuses. Cette découverte a permis l’identification de deux nouvelles cibles dans le traitement de la migraine, TREK1 et TREK2, et suggère que les mutations induisant une traduction alternative due à un déplacement du cadre de lecture (fsATI) doivent être considérées comme une classe distincte de mutations lors de l’étude des mutations impliquées dans les pathologies humaines.