C5a-Blockade Improves Burn-Induced Cardiac Dysfunction

Abstract

We previously reported that generation of the anaphylatoxin C5a is linked to the development of cardiac dysfunction in sepsis due to C5a interaction with its receptor (C5aR) on cardiomyocytes. Burn injury involves inflammatory mechanisms that can lead to C5a generation as well. In this study, we investigated the effects of C5a blockade on burn-induced cardiac dysfunction. Using a standardized rat model of full thickness scald injury, left ventricular pressures were recorded in vivo followed by in vitro assessment of sarcomere contraction of single cardiomyocytes. Left ventricular pressures in vivo and cardiomyocyte sarcomere contractility in vitro were significantly reduced following burn injury. In the presence of anti-C5a Ab, these defects were greatly attenuated 1, 6, and 12 h after burn injury and completely abolished 24 h after burn. In vitro incubation of cardiomyocytes with bacterial LPS accentuated the impaired contractility, which was partially prevented in cardiomyocytes from burned rats that had received an anti-C5a Ab. Based on Western blot analyses, real-time PCR, and immunostaining of left ventricular heart tissue, there was a significant increase in cardiomyocyte expression of C5aR after burn injury. In conclusion, an in vivo blockade of C5a attenuates burn-induced cardiac dysfunction. Further deterioration of contractility due to the exposure of cardiomyocytes to LPS was partially prevented by C5a-blockade. These results suggest a linkage between C5a and burn-induced cardiac dysfunction and a possible contribution of LPS to these events.

Lactosyl derivatives function in a rat model of severe burn shock by acting as antagonists against CD11b of integrin on leukocytes

“…Proinflammatory factors, such as tumor necrosis factor-α (TNF-α), C5a and leukotriene B4, chemoattractants (IL-8 and formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine) and some growth factors (platelet-derived growth factor) were reported to be potent stimuli that upregulate the expression of CD11b [41][42][43]. Both clinical and experimental studies had demonstrated that numerous proinflammatory factors, such as TNF-α, IL-8 and C5a, could be induced by thermal injuries [25,[44][45][46]. So, the increased expression of CD11b on neutrophils and mono- Granulocytes were identified and gated by forward-and side-light scattering characteristics represented by MLFI using FACS assay.…”

“…The mean arterial blood pressure (MAP) was calculated by adding one third of the differential pressure (systolic minus diastolic) to diastolic pressure. The lower trunk and lower extremities (35-40% total body surface) of rats were scalded with 80°C water for 30 s to produce the burn shock; the onset of shock was confirmed by recording a sustaining decline of MAP in 3 h. Our and others' previous studies have shown that such a treatment serves to develop a severe shock state that mimics the condition of patients with severe burn with persistent low perfusion; and leukocyte adhesion on venular walls plays a pivotal role in the development of low blood pressure and organ damage of burn shock [5,[25][26][27]. So, this model is suitable to evaluate the effectiveness of the synthetic oligosaccharides.…”

Complement and sepsis-induced heart dysfunction

“…During sepsis, there may also be excessive activation of RyR receptors, which would further accentuate the buildup of cytosolic [Ca 2+ ]i during diastole. In the setting of sepsis, the strategy to reduce cardiac dysfunction could include infusion of a neutralizing antibody to C5a or use of one of the new blocking compounds to prevent C5a activation or the functional activity of C5a (Czermak et al, 1999; Flierl et al, 2009; Guo et al, 2000; Guo et al, 2006; Hoesel et al, 2007a; Huber-Lang et al, 2001a; Huber-Lang et al, 2001b; Laudes et al, 2002; Riedemann et al, 2004; Sprong et al, 2003). Since the neutralizing mAb to C5a is safe in normal humans (Hammerschmidt et al, 1980; Stevens et al, 1986) this antibody might become a candidate to intervene in septic individuals entering the phase of septic shock.…”

Morphological Changes in the Rats’ Myocardium under the Conditions of Infusion Correction of the Experimental Burning Disease

“…Велика опікова травма викликає суттєві гемодинамічні та кардіодинамічні порушення, які сприяють розвитку сепсису, поліорганної недостат-ності та смерті. Кардіогенний стрес є відмінною ознакою гострої фази відповіді, а гірші результати лікування опікового пошкодження пов'язані саме з важкою серцевою дисфункцією [2,3,6]. Скомпро-метована серцева функція призводить до гіпопер-фузії органів, порушення периферичної мікроцир-куляції, збільшення зони опіку та зниження резис-тентності до бактеріальної інфекції в ділянці опіко-вої поверхні [2].…”

“…Кардіогенний стрес є відмінною ознакою гострої фази відповіді, а гірші результати лікування опікового пошкодження пов'язані саме з важкою серцевою дисфункцією [2,3,6]. Скомпро-метована серцева функція призводить до гіпопер-фузії органів, порушення периферичної мікроцир-куляції, збільшення зони опіку та зниження резис-тентності до бактеріальної інфекції в ділянці опіко-вої поверхні [2].Інфузійна терапія опікового шоку має на меті компенсацію об'єму втраченої рідини із наступною підтримкою об'єму циркулюючої крові на сталому рівні, зменшення набрякового синдрому, нормалі-зацію кислотно-основної рівноваги, електролітного балансу та білків крові, а також збільшення перфу-зії органів та тканин.Дані літератури свідчать про те, що проблема адекватного застосування інфузійно-трансфузій-них розчинів в умовах опікового шоку далека від вирішення [1,4,5,8].Мета дослідження -оцінити морфологічні зміни у міокарді щурів в умовах інфузійної корекції експериментальної опікової хвороби.Об'єкт і методи дослідження. Експеримента-льне дослідження було проведене на базі віварію, проблемної науково-дослідної лабораторії функці-ональної морфології та генетики розвитку науково-дослідного центру (посвідчення ДФЦ МОЗ України № 003/10 від 11.01.2010 року) та хімічної наукової лабораторії кафедри фармакології (посвідчення ДФЦ МОЗ України №000679 від 11.01.2008 року) Вінницького національного медичного університету ім.…”