Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer

Abstract

Osimertinib has been demonstrated to overcome the epidermal growth factor receptor (EGFR)-T790M, the most relevant acquired resistance to first-generation EGFR–tyrosine kinase inhibitors (EGFR–TKIs). However, the C797S mutation, which impairs the covalent binding between the cysteine residue at position 797 of EGFR and osimertinib, induces resistance to osimertinib. Currently, there are no effective therapeutic strategies to overcome the C797S/T790M/activating-mutation (triple-mutation)-mediated EGFR–TKI resistance. In the present study, we identify brigatinib to be effective against triple-mutation-harbouring cells in vitro and in vivo. Our original computational simulation demonstrates that brigatinib fits into the ATP-binding pocket of triple-mutant EGFR. The structure–activity relationship analysis reveals the key component in brigatinib to inhibit the triple-mutant EGFR. The efficacy of brigatinib is enhanced markedly by combination with anti-EGFR antibody because of the decrease of surface and total EGFR expression. Thus, the combination therapy of brigatinib with anti-EGFR antibody is a powerful candidate to overcome triple-mutant EGFR.

Patient with Three EGFR Mutations – Gradual Development of Resistance to Previous Targeted Treatment

“…Řada preparátů se nachází v preklinickém vývoji, kdy nové práce poukazují na možné reverzibilní/ ireverzibilní inhibitory cílící na ATP (adenosine triphosphate) vazebné místo pa cientů se třemi mutacemi (původní senzitivní mutace + T790M + C797S) s odliš-nými preparáty zvažovanými pro mutaci L858R a pro deleci na exonu 19 [16][17][18]. Též existuje preklinická práce, která ukazuje na možnou efektivitu brigatinibu (ALK inhibitor, ačkoli původně vyvíjen jako EGFR + ALK inhibitor) spolu s EGFR protilátkou (vedoucí k potřebnému sní-žení EGFR exprese) [12]. Původně brigatinib u senzitivních mutací nedosahoval v klinické praxi dostatečných odpovědí na léčbu, nicméně je možné, že při odlišném prostorovém uspořádání ATP vazebného místa může být (navíc spolu s EGFR protilátkou) jeho kompetitivní inhibice účinnější.…”

“…Problé-mem léčby je, stejně jako u předchozích generací EGFR-TKI, postupně se rozvíje-jící rezistence k léčbě, která může mít ně-kolik důvodů [6]. Dle dosavadních poznatků se může jednat o různé bypass cesty (HER2 amplifikace, MET amplifikace, KRAS či BRAF mutace), tak i amplifikaci původní delece exonu 19 či nové EGFR mutace (především dále popsána mutace C797S) [10][11][12][13]. Byl popsán i výskyt několika nových EGFR mutací současně [11].…”

Emerging uses of biomarkers in lung cancer management: molecular mechanisms of resistance

“…Another drug regimen that is a powerful candidate to overcome triple-mutant EGFR is the combination of cetuximab with brigatinib, a potent and selective ALK/EGFR T790M inhibitor. This regimen showed excellent efficacy in del19/ T790M and del19/T790M/C797S cell lines as well as in del19/T790M/C797S xenograft mouse models (39).…”

Personalized therapy for lung cancer: Striking a moving target

“…Clinically, osimertinib resulted in a response rate of 14% after prior nazartinib failure, with a median duration of treatment of 9 months, which suggests that sequencing therapies can be effective in some cases, depending on the resistance mechanism induced (57). However, the presence of all three mutations (L858R/T790M/ C797S) appears to have resulted in resistance to the available EGFR TKIs, but has shown some response to EGFR antibodies alone or in combination with brigatinib (54,58). Additionally, the combination of first-and third-generation TKIs appears to be active against the three mutations combined, but only when the C797S and T790M mutation are on trans alleles (59).…”