Branching and converging pathways in fungal natural product biosynthesis

Wei, Xingxing; Wang, Weiguang; Matsuda, Yudai

doi:10.1186/s40694-022-00135-w

Cited by 17 publications

(16 citation statements)

References 155 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Many natural product biosynthesis pathways generate similar chemical diversity through branching, for example a multiplicity of xanthanones are derived from chrysophanol via extensive pathway divergence [1b, 18] . The mechanisms that deliver such divergence vary widely, with either a pathway intermediate being accepted by different biosynthetic enzymes or through promiscuous enzymic action [1, 18] . In nodulisporic acid biosynthesis we have revealed that the catalytic promiscuity of NodJ, and resulting mechanistic bifurcation of the pathway, combined with the substrate tolerance of all downstream biosynthetic enzymes delivers diverse chemical output at a very low cost.…”

Section: Figurementioning

confidence: 99%

“…[1b, 18] The mechanisms that deliver such divergence vary widely, with either a pathway intermediate being accepted by different biosynthetic enzymes or through promiscuous enzymic action. [1,18] In nodulisporic acid biosynthesis we have revealed that the catalytic promiscuity of NodJ, and resulting mechanistic bifurcation of the pathway, combined with the substrate tolerance of all downstream biosynthetic enzymes delivers diverse chemical output at a very low cost. Such interconnected pathways are extremely efficient and have been termed metabolic matrices.…”

mentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Biosynthesis of Nodulisporic Acids: A Multifunctional Monooxygenase Delivers a Complex and Highly Branched Array

et al. 2022

View full text Add to dashboard Cite

Nodulisporic acids (NAs) are structurally complex potent antiinsectan indole diterpenes. We previously reported the biosynthetic gene cluster for these metabolites in Hypoxylon pulicicidum and functionally characterised the first five steps of the biosynthetic pathway. Here we reveal a highly complex biosynthetic array, furnishing multiple end products through expression of cluster components in Penicillium paxilli. We show that seven additional cluster-encoded gene products comprise the biosynthetic machinery that elaborate precursor NAF in this highly branched pathway. The combined action of these enzymes delivers 37 NA congeners including four major end products, NAA, NAA 1 , NAA 2 and NAA 4 . The plethora of intermediates arises due to modification of the carboxylated prenyl tail by a single promiscuous P450 monooxygenase, NodJ, a pivotal branchpoint enzyme which produces four distinct biosynthetic products giving rise to the complex metabolic grid that characterises NA biosynthesis.

show abstract

Section: Figurementioning

confidence: 99%

mentioning

confidence: 99%

Biosynthesis of Nodulisporic Acids: A Multifunctional Monooxygenase Delivers a Complex and Highly Branched Array

et al. 2022

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Участок белка, образованный 14-161-м аминокислотными остатками, определен как домен, связывающий флавинадениндинуклеотид (FAD), что позволяет предположить, что EasE может работать FAD-зависимо (36,110). Алкалоиды спорыньи лизергинового и пептидного класса образуются из альдегида ханоклавина-I как общего предшественника (122). Окисление ханоклавина-I в альдегид ханоклавина-I в присутствии НАД + катализируется ханоклавин-I-дегидрогеназой, кодируемой геном easD (134).…”

Section: рис 2 искусственно воспроизведенный оптимальный путь биосинт...unclassified

“…Исключающий такие точки оптимизированный путь биосинтеза на примере образования D-лизергиновой кислоте из триптофана приведен на рисунке 2 (9). Накопление промежуточных и конечных продуктов у разных видов и штаммов спорыньи осуществляется неодинаково: образуются клавиновые производные, дигидропроизводные, происходит изомеризация лизергиновой кислоты и синтез лизергин-амидов, пептидных алкалоидов и их эпимеров (34,121,122).…”

unclassified

ERGOT Claviceps purpurea (Fries) Tulasne ALKALOID DIVERSITY AND VIRULENCE: EVOLUTION, GENETIC DIVERSIFICATION, AND METABOLIC ENGINEERING (review)

Volnin¹

2022

S-h. biol.

View full text Add to dashboard Cite

Спорынья Claviceps purpurea (Fries) Tulasne имеет важнейшее хозяйтвенное значение: это продуцент большого количества биологически активных соединений -алкалоидов, уникальная модель системы паразит-хозяин, а также патоген, наносящий значительный экономический ущерб сельскому хозяйству. Место происхождения спорыньи -Южная Америка (в палеоцене), возраст Claviceps оценивается в 20,4 млн лет (K. Píchová с соавт., 2018). Внутривидовое разнообразие и дивергенция генов кластера синтеза индольных алкалоидов у спорыньи происходили согласно эволюционной модели «песочных часов» (M. Liu с соавт., 2021). Выделены и охарактеризованы основные эргоалкалоиды C. purpurea -эргометрин, эргозин, эрготамин, -эргокриптин, эргокорнин, эргокристин и их 8-S(-инин-) эпимеры (они составляли не менее 50 % от общего извлеченного метаболома алкалоидов) (S. Uhlig с соавт., 2021). Показано разное число генов алкалоидного кластера у Claviceps, наличие двух-трех копий генов dmaW, easE, easF, а также факты частых приобретений и потерь генов (M. Liu с соавт., 2021). Различия в метаболомных профилях алкалоидов C. purpurea коррелировали с различиями в гене lpsA: разнообразие алкалоидов спорыньи обусловлено вариабельностью последовательностей в тандемно дублированной области easH/lpsA (C. Hicks с соавт., 2021). Гены lpsA1 и lpsA2 были результатом события рекомбинации (S. Wyka с соавт., 2022). Предполагается, что гены lpsA подвергаются рекомбинационному перетасовыванию (C. Hicks с соавт., 2021). Для C. purpurea показаны высокие скорости рекомбинации (ρ = 0,044), относительно большой акцессорный геном (38 %) и транспозон-опосредованная дупликация генов (S. Wyka с соавт., 2022). Разработана трансгенная линия дрожжей, синтезирующая энантиочистую D-лизергиновую кислоту до титра 1,7 мг/л (G. Wong с соавт., 2022). Генно-инженерные культуры Metarhizium brunneum дают относительный процент выхода D-лизергиновой кислоты 86,9 % и дигидролизиргиновой кислоты 72,8 % (K. Davis с соавт., 2020). Экспрессия генов trpE, а также dmaW количественно связана с интенсивностью синтеза алкалоидов у сапрофитных культур спорыньи (M. Králová с соавт., 2021). Пектин служит основной мишенью CAZymes белков, ответственных за деградацию клеточной стенки при инфицировании растения C. purpurea и C. paspali (B. Oeser с соавт., 2017; H. Oberti с соавт., 2021). Значительный вклад в вирулентность спорыньи вносят полигалактуроназа, MAP-киназа, фактор регуляции транскрипции CPTF1 (ген Cptf1), малая GTP-аза (ген Cdc42) (B. Oeser с соавт., 2017; E. Tente с соавт., 2021). Спорынья влияет на гормональные пути растения с участием ауксина, этилена и цитокинина (эффект дифференцирован относительно типа ткани и времени после заражения) (E. Tente, 2020, Tente с соавт., 2021). У пшеницы устойчивость к спорынье связана с мутациями в белках DELLA (E. Tente, 2020; A. Gordon с соавт., 2020), у ржи -с активностью пектинэстеразы и метаболическими процессами модификации клеточной стенки и роста пыльцевых трубок (COBRA-подобный белок и ингибитор пектинэстеразы) (K. Mahmood с соавт., 2020).

show abstract

“…Each individual family of biosynthetic enzymes described above generates myriad natural products; product chemodiversity is even further amplified through the combination of pathways (e.g., TS/PKS, TS/NRPS, or PKS/NRPS) to yield hybrid natural products . Consider fungal meroterpenoids, which are TS/PKS-derived natural products containing terpene and polyketide components. − Prominent examples include the meroterpenoid pyripyropene, which is a potent inhibitor of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase generated by Aspergillus fumigatus; the antibiotic and immunosuppressant mycophenolic acid, which is generated by Penicillium brevicompactum; and ascofuranone, which is a potential antiparasitic drug produced by Acremonium egyptiacum .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Structure of the Repurposed Fungal Terpene Cyclase FlvF Implicated in the C–N Bond-Forming Reaction of Flavunoidine Biosynthesis

et al. 2022

View full text Add to dashboard Cite

The fungal species Aspergillus flavus produces an alkaloid terpenoid, flavunoidine, through a hybrid biosynthetic pathway combining both terpene cyclase and nonribosomal peptide synthetase enzymes. Flavunoidine consists of a tetracyclic, oxygenated sesquiterpene core decorated with dimethyl cadaverine and 5,5-dimethyl-L-pipecolate moieties. Unique to the flavunoidine biosynthetic pathway is FlvF, a putative enzyme implicated in stereospecific C−N bond formation as dimethyl cadaverine is linked to the sesquiterpene core to generate pre-flavunoidine. Here, we report the 2.6 Å resolution crystal structure of FlvF, which adopts the α-helical fold of a class I terpene synthase. However, FlvF is not a terpene synthase, as indicated by its lack of enzymatic activity with farnesyl diphosphate and its lack of signature metal ion binding motifs that would coordinate to catalytic Mg 2+ ions. Thus, FlvF is the first example of a protein that adopts a terpene synthase fold but is not a terpene synthase. Two Bis-Tris molecules bind in the active site of FlvF, and the binding of these ligands guided the docking of pre-flavunoidine to generate a model of the enzyme−product complex. Phylogenetic analysis of FlvF and related fungal homologues reveals conservation of residues that interact with the tetracyclic sesquiterpene in this model, but less conservation of residues interacting with the pendant amino moiety. This may hint toward the possibility that alternative amino substrates can be linked to a common sesquiterpene core by FlvF homologues to generate flavunoidine congeners, such as the phospholipase C inhibitor hispidospermidin.

show abstract

Branching and converging pathways in fungal natural product biosynthesis

Cited by 17 publications

References 155 publications

Biosynthesis of Nodulisporic Acids: A Multifunctional Monooxygenase Delivers a Complex and Highly Branched Array

Biosynthesis of Nodulisporic Acids: A Multifunctional Monooxygenase Delivers a Complex and Highly Branched Array

ERGOT Claviceps purpurea (Fries) Tulasne ALKALOID DIVERSITY AND VIRULENCE: EVOLUTION, GENETIC DIVERSIFICATION, AND METABOLIC ENGINEERING (review)

Structure of the Repurposed Fungal Terpene Cyclase FlvF Implicated in the C–N Bond-Forming Reaction of Flavunoidine Biosynthesis

Contact Info

Product

Resources

About