Bone Mineral Density and Testicular Failure: Evidence for a Role of Vitamin D 25-Hydroxylase in Human Testis

Foresta, Carlo; Strapazzon, Giacomo; Toni, Luca De; Perilli, Lisa; Mambro, Antonella Di; Muciaccia, Barbara; Sartori, Leonardo; Selice, Riccardo

doi:10.1210/jc.2010-1628

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“…Finally, the finding that hypogonadism is characterized by low levels of serum 25(OH)D, and 25-hydroxylase is highly expressed in the testis opens new fields for therapeutic applications for calcifediol [103].…”

Section: Clinical Use Of the 25-hydroxylated Compound Calcidiolmentioning

confidence: 99%

The clinical use of vitamin D metabolites and their potential developments: a position statement from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the International Osteoporosis Foundation (IOF)

Cianferotti

Cricelli²,

Kanis

et al. 2015

Endocrine

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Several compounds are produced along the complex pathways of vitamin D3 metabolism, and synthetic analogs have been generated to improve kinetics and/or vitamin D receptor activation. These metabolites display different chemical properties with respect to the parental or native vitamin D3, i.e., cholecalciferol, which has been, so far, the supplement most employed in the treatment of vitamin D inadequacy. Hydrophilic properties of vitamin D3 derivatives facilitate their intestinal absorption and their manageability in the case of intoxication because of the shorter half-life. Calcidiol is a more hydrophilic compound than parental vitamin D3. Active vitamin D analogs, capable of binding the vitamin D receptor evoking vitamin D-related biological effects, are mandatorily employed in hypoparathyroidism and kidney failure with impaired 1α-hydroxylation. They have been shown to increase BMD, supposedly ameliorating calcium absorption and/or directly affecting bone cells, although their use in these conditions is jeopardized by the development of hypercalciuria and mild hypercalcemia. Further studies are needed to assess their overall safety and effectiveness in the long-term and new intermittent regimens, especially when combined with the most effective antifracture agents.

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Section: Clinical Use Of the 25-hydroxylated Compound Calcidiolmentioning

confidence: 99%

The clinical use of vitamin D metabolites and their potential developments: a position statement from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the International Osteoporosis Foundation (IOF)

Cianferotti

Cricelli²,

Kanis

et al. 2015

Endocrine

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“…Inhibin A however is a credible positive regulator of bone mass and turnover [40,42,43]. In the testis, Leydig cells have been suggested to express CYP2R1 which has been implicated in vitamin D 25-hydroxylation [44], although definitive support for this mechanism remains lacking [39]. The increase in vitamin D despite gonadotropin suppression in the study by Van Caenegem et al [9] apparently contradicts a major role for gonadal vitamin D 25-hydroxylation, although this finding is probably confounded by vitamin D supplement prescription and lifestyle changes during clinical follow-up in these transgenders.…”

Section: Beyond Sex Steroids: Bone's Ties With Reproductionmentioning

confidence: 99%

Estrogens, the be-all and end-all of male hypogonadal bone loss?

2014

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Gender is one of the strongest predictors of osteoporotic fracture risk, second only to ageing. A recent systematic review of worldwide epidemiology revealed that hip fracture incidence is about twofold lower in men compared to women, despite greater than tenfold variation between geographic regions [1]. This lower fracture incidence occurs despite persisting underdiagnosis and undertreatment of osteoporosis in men, which probably explains why hip fracture incidence may be decreasing in women but not men [2][3][4][5]. It is well known that men generally have a more robust body composition; even after correction for an average 10 % greater height and bone length, men at the age of peak bone mass have 25 % greater bone mineral content [6], almost 50 % greater muscle mass and power and half the fat mass of women [7]. Conversely, late-onset male hypogonadism increases the risk of bone loss, muscle atrophy and fat accumulation [3,8]. Understanding the underlying mechanisms involved in this gender dimorphism in body composition may thus identify additional therapeutic targets not only for osteoporosis, but also for sarcopenia and obesity. Female sex steroids on a male genetic backgroundEmbryonically, we are all destined for female development, unless SRY (sex-determining region on the Y chromosome) and other transcription factors turn the bipotential gonads into testes capable of testosterone (T) production. Studies on bone health in sexual medicine provide unique opportunities to examine whether sexual dimorphism is ultimately determined by sex chromosomes (genetic determinism) or sex steroids (endocrine regulation).Van Caenegem et al. [9] are the first to study changes in areal and volumetric bone mineral density (aBMD, vBMD) and bone geometry in a representative, sizeable cohort (compared to the small number of subjects treated for gender dysphoria) of 49 male-to-female transsexual persons. The strength of this research paradigm is evident to anyone closely familiar with the spectacular bodily transformations experienced by subjects under cross-gender hormonal therapy. In a previous cross-sectional study by Van Caenegem et al., female-to-male transsexual persons had normal female body composition at baseline, but those on long-term T therapy exhibited increased lean body mass and grip strength, decreased fat mass with android distribution and increased radial cortical bone size with lower cortical vBMD [10]. The prospective design of their current study is however important because, compared to male controls, these male-to-female transsexual persons had baseline low aBMD due to somewhat lower periosteal circumference and lower trabecular vBMD, lower lean body mass, lower grip strength and muscle crosssectional area. This was probably related to lifestyle differences, as evidenced by less sports activities and lower serum 25-OH-vitamine D levels.

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“…Esistono 6 differenti 25-idrossilasi, ma quella codificata dal gene CYP2R1 è considerata l'enzima più importante sulla base delle sue proprietà enzimatiche e poiché mutazioni inattivanti di questo gene causano una specifica deficienza di 25(OH)-vitamina D con rachitismo [8]. Inoltre, uno studio di associazione su 33.996 soggetti europei ha evidenziato che varianti comuni (polimorfismi) di CYP2R1 sono associate ai livelli di 25(OH)-vitamina D. Il dato interessante è che, sia nell'uomo che nel topo, CYP2R1 è espresso in molti tessuti, ma soprattutto a livello del testicolo [10].…”

Section: La Nuova Storia: Le Altre Funzioni Delle Cellule DI Leydigunclassified

“…L'importanza fisiologica dell'espressione di CYP2R1 a livello testicolare è stata evidenziata negli ultimi anni da studi che hanno chiaramente dimostrato un'associazione tra testicolopatia, ridotti livelli di 25(OH)-vitamina D e alterazioni del metabolismo osseo [10]. L'espressione di CYP2R1 nelle cellule di Leydig è significativamente ridotta in presenza di grave testicolopatia (sindrome a sole cellule di Sertoli, grave ipospermatogenesi) e ciò comporta ridotta conversione di colecalciferolo in 25(OH)-vitamina D, ridotti livelli circolanti di 25(OH)-vitamina D e aumentato rischio di osteopenia e osteoporosi [10].…”

Section: La Nuova Storia: Le Altre Funzioni Delle Cellule DI Leydigunclassified

“…In secondo luogo, le cellule di Leydig esprimono il gene CYP2R1, che codifica per il principale enzima coinvolto nella 25-idrossilazione della vitamina D [8]. Studi di popolazione hanno dimostrato che esiste un'associazione tra i livelli di T e di 25-idrossivitamina D [9] ed è ormai chiaro che uomini con ipogonadismo primario e secondario, ma anche quelli con forme compensate (subcliniche), presentano frequentemente deficit di vitamina D [10,11].…”

Section: Introduzioneunclassified

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Cross-talk testicolo e osso

Ferlin

2014

L'Endocrinologo

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Sommario Negli ultimi anni il "dialogo" endocrino tra testicolo e osso si è intrecciato di nuovi attori a formare un cross-talk particolarmente interessante, anche per le possibili applicazioni diagnostiche e di management clinico dei pazienti con ipogonadismo e/o osteoporosi. La cellula di Leydig partecipa al metabolismo osseo attraverso la produzione di testosterone e INSL3 e la 25-idrossilazione della vitamina D. L'osteocalcina prodotta dagli osteoblasti stimola la produzione del testosterone e partecipa alla regolazione del metabolismo aumentando la produzione e la sensibilità insulinica. Parole chiave IntroduzioneFino a pochi anni fa, l'unico collegamento endocrino tra il testicolo e l'osso era rappresentato dall'effetto del testosterone (T) sul metabolismo osseo, dato il suo ben noto ruolo sulla crescita ossea e regolazione della massa ossea [1]. Dal punto di vista clinico ciò si traduceva nell'altrettanto noto ruolo dell'ipogonadismo nel determinare osteoporosi maProposta da Marco Federghini.Materiale elettronico supplementare La versione elettronica di questo articolo (schile. Queste nozioni sono peraltro presenti nelle linee guida internazionali che sottolineano come la diagnosi di ipogonadismo maschile in generale e negli uomini con osteoporosi possa essere effettuata solamente con la determinazione dei livelli circolanti di T [2].Tuttavia, la ricerca di base e clinica degli ultimi anni ha individuato nuovi collegamenti e circuiti tra la funzione testicolare, ossea e metabolismo [3-6] che potrebbero contribuire a definire protocolli diagnostici e terapeutici più adeguati sia per l'ipogonadismo che per l'osteoporosi maschile. Il cross-talk tra testicolo e osso è centrato sulle cellule di Leydig da una parte [3] e sull'osteocalcina dall'altra [6]. Le cellule di Leydig non sono responsabili solamente della produzione del T, ma anche del mantenimento della salute dell'osso in almeno altri due modi (Fig. 1). Esse, infatti, producono anche l'ormone proteico Insulinlike 3 (INSL3), che svolge un ruolo importante sulla funzione degli osteoblasti. INSL3 è prodotto sotto l'influenza regolatoria a lungo termine dell'LH ed è utilizzato sempre più frequentemente come marcatore di funzione delle cellule di Leydig in alternativa, o in aggiunta, al T [3,7]. Infatti, ridotti livelli di INSL3 si riscontrano in molte situazioni caratterizzate da disfunzione delle cellule di Leydig, quali l'infertilità, l'obesità, la sindrome di Klinefelter e l'invecchiamento [3]. In secondo luogo, le cellule di Leydig esprimono il gene CYP2R1, che codifica per il principale enzima coinvolto nella 25-idrossilazione della vitamina D [8]. Studi di popolazione hanno dimostrato che esiste un'associazione tra i livelli di T e di 25-idrossivitamina D [9] ed è ormai chiaro che uomini con ipogonadismo primario e secondario, ma anche quelli con forme compensate (subcliniche), presentano frequentemente deficit di vitamina D [10,11].

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Bone Mineral Density and Testicular Failure: Evidence for a Role of Vitamin D 25-Hydroxylase in Human Testis

Abstract: Our data show an association between testiculopathy and alteration of the bone status, despite unvaried androgen and estrogen levels and no other evident cause of vitamin D reduction. Further studies in larger cohorts are needed to confirm our results.

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The clinical use of vitamin D metabolites and their potential developments: a position statement from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the International Osteoporosis Foundation (IOF)

The clinical use of vitamin D metabolites and their potential developments: a position statement from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the International Osteoporosis Foundation (IOF)

Estrogens, the be-all and end-all of male hypogonadal bone loss?

Cross-talk testicolo e osso

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