Blocking IL-6 trans-Signaling Prevents High-Fat Diet-Induced Adipose Tissue Macrophage Recruitment but Does Not Improve Insulin Resistance

Abstract

Interleukin-6 (IL-6) plays a paradoxical role in inflammation and metabolism. The pro-inflammatory effects of IL-6 are mediated via IL-6 "trans-signaling," a process where the soluble form of the IL-6 receptor (sIL-6R) binds IL-6 and activates signaling in inflammatory cells that express the gp130 but not the IL-6 receptor. Here we show that trans-signaling recruits macrophages into adipose tissue (ATM). Moreover, blocking trans-signaling with soluble gp130Fc protein prevents high-fat diet (HFD)-induced ATM accumulation, but does not improve insulin action. Importantly, however, blockade of IL-6 trans-signaling, unlike complete ablation of IL-6 signaling, does not exacerbate obesity-induced weight gain, liver steatosis, or insulin resistance. Our data identify the sIL-6R as a critical chemotactic signal for ATM recruitment and suggest that selectively blocking IL-6 trans-signaling may be a more favorable treatment option for inflammatory diseases, compared with current treatments that completely block the action of IL-6 and negatively impact upon metabolic homeostasis.

Programmed cell senescence: role of IL-6 in the pituitary

“…However, it is now known that IL-6 affects vascular disease, lipid metabolism, insulin resistance, mitochondrial activities, the neuroendocrine system and neurophysiological behavior (Bethin et al 2000, McInnes & Schett 2007, Jones et al 2011, Rohleder et al 2012, Schett et al 2013, Hodes et al 2014, Kraakman et al 2015. Accordingly, IL-6 is a pleiotropic cytokine with multiple physiological and pathological functions, produced by almost all stromal cells and cells of the immune system.…”

Characterisation of the relationship between Heme-oxygenase-1 and adiponectin

“…We observed comparable, albeit more moderate, effects in liver and suggest that these are explained by a similar mechanism [204,316]. The role of adipose tissue inflammation in the aetiology of insulin resistance is far from clear [308,317] and our observations provide further evidence that adipose tissue inflammation does not correlate with changes in insulin sensitivity.…”

Correlação entre a concentração sérica de interleucina-6 (IL-6) e biomarcadores de resistência insulínica em adultos jovens obesos

“…Isso se justifica porque o aumento da concentração de IL-6 na obesidade está associado à expressão reduzida de substrato 1 do receptor da insulina (IRS-1) e do GLUT-4 nos tecidos muscular, adiposo e hepático. Essas alterações induzem a RI, além de estimular a produção de PCR 3,25 . A IL-6 tem efeito direto na sinalização da insulina em adipócitos e hepatócitos, o que atrapalha a sua ligação aos receptores específicos, além de estimular a lipólise e a liberação de graxos livres na circulação 26 .…”

“…De fato, há dados mostrando que as concentrações plasmáticas de marcadores de fase aguda estão aumentadas nessas condições, como PCR, proteína amiloide sérica A, alfa 1 glicoproteína ácida, ácido siálico e cortisol 31 . Quando a inflamação é mantida, crônica ou descontrolada, como na obesidade, e quando o estímulo se torna excessivo, os efeitos são deletérios e contribuem para a diminuição da SI, induzindo RI e hiperglicemia 3 .…”

“…A obesidade está fortemente associada à resistência à insulina (RI), pois o acúmulo de gordura corporal ocasiona um aumento na produção de substâncias inflamatórias. Isso ocorre porque o tecido adiposo é um tecido metabolicamente ativo que secreta substâncias com ação local ou sistêmica, as quais exercem uma contribuição significativa para o desenvolvimento de desordens metabólicas 3 . A RI é frequentemente associada à hiperinsulinemia, que em obesos parece ser causada por hipersecreção hormonal primária e compensatória à resistência tecidual à insulina 4 .…”