Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies

Abstract

Recombinant human erythropoietin (r-HuEpo) has been used for the treatment of renal anemia. With the loss of its patent protection, there has been an upsurge of more affordable biosimilar agents, increasing patient access to treatment for these conditions. The complexity of the manufacturing process for these recombinant proteins, however, can result in altered properties that may significantly affect patient safety. As it is not known whether various r-HuEpo products can be safely interchanged, we studied 30 patients with chronic kidney disease treated by subcutaneous injection with biosimilar r-HuEpo and who developed a sudden loss of efficacy. Sera from 23 of these patients were positive for r-HuEpo-neutralizing antibodies, and their bone marrow biopsies indicated pure red-cell aplasia, indicating the loss of erythroblasts. Sera and bone marrow biopsies from the remaining seven patients were negative for anti-r-HuEpo antibodies and red-cell aplasia, respectively. The cause for r-HuEpo hyporesponsiveness was occult gastrointestinal bleeding. Thus, subcutaneous injection of biosimilar r-HuEpo can cause adverse immunological effects. A large, long-term, pharmacovigilance study is necessary to monitor and ensure patient safety for these agents.

Circulating Antibodies to Erythropoietin Are Associated With Lower Efficacy of Recombinant Epoetin Treatment in Patients Undergoing Haemodialysis

“…Теоретически связывающие антитела могут из-менять фармакокинетику препаратов эритропо-этина, ускоряя клиренс лекарственного средства и его разрушение клетками моноцитарного рост-ка, что было ранее показано для других ГИБП, таких как моноклональные терапевтические ан-тител [7]. Редким, но угрожающим осложнением терапии рЭПО является парциальная краснокле-точная аплазия костного мозга (ПККА), которая вызывается нейтрализующими анти-рЭПО, на-рушающими связывание рЭПО и эндогенного эриритропоэтина со своим рецептором [9,10]. Не исключено, что общий пул выявляемых свя-зывающих антител может содержать небольшое количество иммуноглобулинов с нейтрализую-щей активностью, недостаточное для развития ПККА, но приводящее к снижению эффектив-ности терапии рЭПО и необходимости повыше-ния доз последнего.…”

“…Полученные нами данные о взаимосвязи концентрации антител к рЭПО и лабораторных маркеров анемии подтверждают наблюдения Howman и Kulkarni (2007), которые обнаружили, что концентрация антител к препаратам рЭПО обратно коррелирует с уровнем гемоглобина и эритроцитов (r = -0,341, r = -0,280 соответ-ственно) [10]. Несмотря на это, существует ряд работ, которые не смогли найти статистически значимых различий между уровнем анти-рЭПО антител у пациентов с нормальным и сниженным ответом на терапию [12].…”

Regulatory considerations in oncologic biosimilar drug development

“…Reports of safety issues with some of these products, such as recombinant erythropoietins, have raised concerns about the quality of these biologics. [45][46][47][48] For example, increased rates of pure red-cell aplasia were observed in patients with chronic kidney disease who received subcutaneous administration of recombinant human erythropoietin compared with the reference product. Such adverse reaction appeared associated with an increased immunogenicity of the biologic product, with induction of anti-erythropoietin antibodies and pure red-cell aplasia in treated patients.…”

Terminology for biosimilars–a confusing minefield

“…Another serious example of misuse of terminology in a publication appeared with the alarming title 'Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies' [13].…”