Biometallorganische Chemie mit IspG und IspH: Struktur, Funktion und Hemmung der an der Isoprenoid‐Biosynthese beteiligten [Fe₄S₄]‐Proteine

Abstract

Enzyme des Methylerythritolphosphat‐Weges sind eine attraktive Angriffsstelle für Antiinfektiva. Die letzten beiden Enzyme dieses Biosyntheseweges, IspG und IspH, sind [Fe4S4]‐Proteine, die über neuartige Mechanismen 2 H+/2 e−‐Reduktionen katalysieren und vom Menschen nicht gebildet werden. In diesem Aufsatz fassen wir aktuelle Fortschritte der strukturellen, mechanistischen und inhibitorischen Studien zu diesen beiden Enzymen zusammen. Insbesondere werden mechanistische Vorschläge mit biometallorganischen Zwischenstufen vorgestellt und mit anderen mechanistischen Möglichkeiten verglichen. Auf Substratanaloga basierende Inhibitoren, die durch rationale Überlegungen und das Screening von Substanzbibliotheken entwickelt wurden, werden diskutiert. Die präsentierten Ergebnisse untermauern die biometallorganischen Katalysemechanismen für IspG und IspH und eröffnen Perspektiven für die Entwicklung von Inhibitoren, die auf [Fe4S4]‐Cluster in Proteinen zielen.