Binding Site For Glucocorticoid Receptor On DNA And Structural Variants Of Glucocorticoid Responsive Elements: Analysis Of GR-TRRd

Abstract

ГЕнЕТИКА ПОПуЛяцИй И ЭВОЛюцИя 20 место связывания ГлЮкокоРтикоиДноГо РецептоРа на Днк и стРуктуРные ваРианты ГлЮкокоРтикоиДных РеГулятоРных Элементов: Данные, собРанные в базе GR-TRRD ВВЕДЕНИЕ Глюкокортикоидные гормоны участвуют в регуляции основных про-цессов жизнедеятельности организма позвоночных животных -роста, дифференцировки, размножения, адаптации, поведения [19]. Основная часть эффектов глюкокортикоидов в клетках-мишенях реализуется за счет связывания с внутриклеточным рецептором этих гормонов. Об-разовавшиеся гормонрецепторные комплексы осуществляют позитив-ную или негативную регуляцию генов, присоединяясь к опознаваемым им участкам ДНК и/или вcтупая в белок-белковые взаимодействия с другими факторами транскрипции [26,36].Рецептор глюкокортикоидов (гр) является транскрипционным фактором из суперсемейства ядерных рецепторов. ДНК-связывающий домен членов этого суперсемейства содержит две петлевые структу-ры, называемые «цинковыми пальцами», в основании которых рас-положены четыре остатка цистеина, координированных ионами цинка [3,23,28]. Основой сайтов связывания ядерных рецепторов на ДНК являются два гексануклеотидных мотива: 1) TGTTCT (рецепторы глю-кокортикоидов, минералокортикоидов, прогестинов и андрогенов) и 2) TGACCT (остальные рецепторы). Кроме того, принято делить ядер-ные рецепторы на группы, согласно сложившимся представлениям о способе взаимодействия этих белков с ДНК и структурной органи-зации их мест связывания. В рамках этих представлений рецепторы стероидных гормонов описывают как группу белков, взаимодействую-щих с ДНК в виде гомодимеров, которые распознают инвертированные повторы гексануклеотида TGTTCT (рецепторы глюкокортикоидов, ми-нералокортикоидов, прогестинов и андрогенов) или TGACCT (рецеп-торы эстрогенов) со спейсером из трех нуклеотидных пар. Рецепторы тиреиодных гормонов, витамина Д, ретиноевой кислоты и множество «сиротских» рецепторов (HNF4, COUP, PPAR, CAR, PXR, LXR и др.) объединяют в группу белков, в виде гомо-или гетеродимеров взаи-модействующих с прямыми, инвертированными или эвертированными повторами мотива TGACCT со спейсером, варьирующим от 0 до 9 п. н. Выделяют также группу мономерных ядерных рецепторов (SF1, LRH1, ROR, ERR), в основе мест связывания которых лежит неповторенный мотив TGACCT, снабженный 5'-расширением из трех-шести основа-ний, обогащенным А/Т [3,6,23,28].Однако первичная структура многих мест связывания ГР из раз-личных генов не укладывается в рамки общепринятой модели. В час-тности, известны места связывания ГР, содержащие только одну ко-пию гексануклеотида TGTTCT, с которыми ГР взаимодействует в виде мономера. Обнаружены сайты связывания ГР, организованные в виде прямого повтора гексануклеотида. Выявлены случаи гетеродимери-зации ГР с другими факторами транскрипции. Систематический ана-лиз организации мест связывания ГР до сих пор не проводился. В базе данных GR-TRRD (http://wwwmgs.bionet.nsc.ru/mgs/papers/ merkulova/gluc/) [