Benefits of therapy by dynamin-2-mutant-specific silencing are maintained with time in a mouse model of dominant centronuclear myopathy

Trochet, Delphine; Prudhon, Bernard; Mekzine, Lylia; Lemaître, Mégane; Beuvin, Maud; Julien, Laura; Benkhelifa‐Ziyyat, Sofia; Bui, Mai Thao; Romero, Norma B.; Bitoun, Marc

doi:10.1016/j.omtn.2022.02.009

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“…Bevilacqua JA, Monnier N, Bitoun M, et al Recessive RYR1 mutations cause unusual congenital myopathy with prominent nuclear internalisation and large areas of myofibrillar disorganisation. Neuropathol Appl Neurobiol 2011 ; 37 : 271-84.toujours présent un an après l'injection unique de l'AAV thérapeutique[53]. Par ailleurs, des siRNA polyvalents capables d'invalider les ARNm mutés, quelle que soit la mutation, ont été développés et ont montré leur efficacité dans des fibroblastes de patients.…”

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La myopathie centronucléaire liée au gène de la dynamine 2

Bitoun

2023

Med Sci (Paris)

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La myopathie centronucléaire autosomique dominante (AD-CNM) est une myopathie congénitale rare caractérisée par une faiblesse musculaire et par la présence de noyaux centraux dans les fibres musculaires en absence de tout processus de régénération. L’AD-CNM est due à des mutations du gène DNM2 codant la dynamine 2 (DNM2), une volumineuse GTPase impliquée dans le trafic membranaire intracellulaire et un régulateur des cytosquelettes d’actine et de microtubules. Les mutations de la DNM2 sont associées à un large éventail clinique allant de formes sévères néonatales à des formes moins graves à début plus tardif. La signature histopathologique inclut une centralisation nucléaire, une prédominance et une atrophie des fibres lentes, ainsi que des travées sarcoplasmiques en rayons de roue. Pour expliquer la dysfonction musculaire, plusieurs mécanismes physiopathologiques affectant des étapes clés de l’homéostasie musculaire ont été identifiés. Ils incluent des défauts du couplage excitation-contraction, de la régénération musculaire, des mitochondries ou de l’autophagie. Plusieurs approches thérapeutiques sont en développement, en particulier la modulation de l’expression de la DNM2 pan-allélique ou ne ciblant que l’allèle muté, ouvrant ainsi la porte à des essais cliniques dans cette pathologie.

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