Behavioural impact of a double dopaminergic and serotonergic lesion in the non-human primate

Abstract

Serotonergic (5-HT) neurons degenerate in Parkinson's disease. To determine the role of this 5-HT injury-besides the dopaminergic one in the parkinsonian symptomatology-we developed a new monkey model exhibiting a double dopaminergic/serotonergic lesion by sequentially using 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and 3,4-methylenedioxy-N-methamphetamine (MDMA, better known as ecstasy). By positron emission tomography imaging and immunohistochemistry, we demonstrated that MDMA injured 5-HT nerve terminals in the brain of MPTP monkeys. Unexpectedly, this injury had no impact on tremor or on bradykinesia, but altered rigidity. It abolished the l-DOPA-induced dyskinesia and neuropsychiatric-like behaviours, without altering the anti-parkinsonian response. These data demonstrate that 5-HT fibres play a critical role in the expression of both motor and non-motor symptoms in Parkinson's disease, and highlight that an imbalance between the 5-HT and dopaminergic innervating systems is involved in specific basal ganglia territories for different symptoms.

Une implication des fibres sérotoninergiques qui va au-delà des dyskinésies induites par la L-DOPA

“…Elles seraient ainsi capables de (Figure 1). Ce modèle consiste en la mise en place d'une lésion du système sérotoninergique chez des animaux pré-alablement rendus parkinsoniens [5]. Il est en effet possible d'induire des symptômes parkinsoniens chez le singe macaque par l'administration systé-mique de 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), une neurotoxine détruisant préférentiellement les neurones dopaminergiques [6].…”

“…Nos résultats montrent éga-lement que les fibres sérotoninergiques jouent un rôle significatif dans l'apparition des symptômes non moteurs induits par la L-DOPA. La plasticité aberrante des fibres sérotoninergiques pourrait donc prendre place dans des régions non motrices [5]. Ainsi, elles pourraient avoir un rôle dans les troubles du mouvement mais également dans les désordres comportementaux que l'on observe.…”

“…Si les fibres sérotoninergiques sont ainsi lésées, cela permettrait d'expliquer pourquoi certains traitements comme les antidé-presseurs (qui sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine agissant sur les fibres sérotoninergiques) perdent de leur efficacité chez les patients. Enfin, il faut noter que la MDMA (ou Ecstasy) est une drogue dont nous avons confirmé le potentiel neurotoxique chez le primate non humain [5] comme cela a déjà été montré chez l'homme [10]. Les patients parkinsoniens ne pourront donc pas être traités par la 3,4-méthylène dioxymé-thamphétamine (MDMA) pour combattre leurs dyskinésies au risque de les rendre encore plus dépressifs, apathiques ou anxieux.…”

“…Lors de l'évaluation des animaux rendus parkinsoniens, nous avons observé que les animaux développaient, avant la lésion sérotoninergique, des complications après un traitement chronique par la L-DOPA. Les singes « symptomatiques » développaient en effet des dyskinésies, ceux ayant récupéré montrant, eux, une hyperactivité comportementale avec des troubles de nature neuropsychiatrique [5] (Figure 1). Ces troubles consistent en une agitation, des réponses de type hallucinatoire, ainsi que du toilettage et du mordillement répétitifs, et des stéréotypies.…”

“…Ils rappellent les phases maniaques, les hallucinations, les comportements obsessionnels et compulsifs, que peuvent présenter les patients parkinsoniens sous traitement dopaminergique [2]. De façon intéressante, la lésion des fibres sérotoninergiques par la MDMA a permis la diminution drastique, voire l'abolition complète, des dyskinésies chez les singes macaques « symptomatiques », mais également l'abolition des troubles comportementaux des singes « récupérés » [5] (Figure 1). …”