Bedeutung der extrazellulären Matrix des Knorpels für die Entwicklung und Funktion des Immunsystems

Abstract

Die extrazelluläre Matrix (ECM) des Knochenmarks sendet Überlebenssignale an hämatopoetische Stammzellen (HSC) und dient ihnen als Adhäsionssubstrat. Das Gerüst leitet sich von einem Knorpel-ECM-Muster ab, das während der enchondralen Ossifikation (EO) in verkalkte, steife und stabile Knochenelemente umgewandelt wird. Mutationen in der Knorpel-ECM können zu einer Chondrodysplasie führen, deren typisches Merkmal Skelettfehlbildungen sind, die häufig mit Kleinwuchs einhergehen [1]. Im vorliegenden Beitrag werden präklinische Daten aus Tiermodellen mit genetisch verändertem Kollagen X zusammengefasst, die zeigen, dass Defekte in der Knorpel-ECM sich auch in Veränderungen des HSC-Kompartiments und in Funktionsstörungen des Immunsystems äußern. Enchondrale OssifikationDas Skelett wird größtenteils durch die EO gebildet, für die eine geordnete Differenzierung von Zellen über ein intermediäres Knorpelmodell in das endgül-tige Knochengewebe charakteristisch ist. Im Verlauf der EO verdichten sich Mesenchymzellen und differenzieren in Chondrozyten, die eine Kollagen-II-reiche ECM sezernieren. Sie ändern ihre Gestalt, ordnen sich als parallele Stapel in der Epiphysenfuge an und modulieren abhängig von der Lage ihre Proliferations-und Expressionseigenschaften (. Abb. 1a). Die Chondrozyten werden zuerst prähyper-troph, dann hypertroph. In diesem Stadium sondern sie eine mineralisationsfähige und Kollagen-X-reiche ECM ab, wodurch die Hydroxylapatitbildung eingeleitet wird. Durch die Bildung des "vascular endothelial growth factor" und anderer Mediatoren werden Blutgefäße zur Vaskularisierung der Epiphysenfuge angeregt. Eindringende Osteoklasten und Osteoblasten bauen die verkalkte Matrix an der osteochondralen Schnittstelle um und lagern eine Kollagen-I-reiche ECM ab, wodurch das Trabekelnetzwerk gebildet und der Markhöhle ihre Gestalt gegeben wird. Die Knochenmark-ECM bietet eine geeignete Mikroumgebung für die Häma-topoese (Übersicht in [2]). Welchen Beitrag ihr ECM-Vorläufer in der chondralen Epiphysenfuge leistet, ist jedoch noch ungeklärt.