Bacterial Biosynthetic Gene Clusters Encoding the Anti-cancer Haterumalide Class of Molecules

Matilla, Miguel A.; Stöckmann, Henning; Leeper, Finian J.; Salmond, George P. C.

doi:10.1074/jbc.m112.401026

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“…This result demonstrates that OocK accepts thioesters bearing β‐keto groups and acts as a Baeyer–Villiger monooxygenase (BVMO) to generate malonyl esters. The data also suggest that for oocydin A ( 4 ), the terminal carboxylate at C19 is not derived from a malonyl starter unit as previously proposed,17 but from an oxygen insertion and ester hydrolysis event involving an extended precursor.…”

supporting

confidence: 71%

“…To predict the precursor of 4 , we analyzed the domain architecture of OocJ, which has no counterpart in the polyketide structure (Figure 4). 17 The first two modules, OocJ1–2, have the identical domain set to that found in the phormidolide PKS 22. OocJ1 exhibits an architecture that is, with variations, found in PKSs incorporating 1,3‐bisphosphoglycerate‐derived starter units 23.…”

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confidence: 99%

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A Polyketide Synthase Component for Oxygen Insertion into Polyketide Backbones

et al. 2018

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Enzymatic core components from trans‐acyltransferase polyketide synthases (trans‐AT PKSs) catalyze exceptionally diverse biosynthetic transformations to generate structurally complex bioactive compounds. Here we focus on a group of oxygenases identified in various trans‐AT PKS pathways, including those for pederin, oocydins, and toblerols. Using the oocydin pathway homologue (OocK) from Serratia plymuthica 4Rx13 and N‐acetylcysteamine (SNAC) thioesters as test surrogates for acyl carrier protein (ACP)‐tethered intermediates, we show that the enzyme inserts oxygen into β‐ketoacyl moieties to yield malonyl ester SNAC products. Based on these data and the identification of a non‐hydrolyzed oocydin congener with retained ester moiety, we propose a unified biosynthetic pathway of oocydins, haterumalides, and biselides. By providing access to internal ester, carboxylate pseudostarter, and terminal hydroxyl functions, oxygen insertion into polyketide backbones greatly expands the biosynthetic scope of PKSs.

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confidence: 71%

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confidence: 99%

A Polyketide Synthase Component for Oxygen Insertion into Polyketide Backbones

et al. 2018

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“…We have recently shown that the oocydin A gene cluster is present in four plant-associated bacteria belonging to the genera Serratia and Dickeya (30). The fact that the genomic context of the ooc gene cluster in three of these bacteria is different, together with the identification of sequences similar to the sequence of a bacteriophage P4 integrase bordering the cluster in one of the strains, suggests that the gene cluster was previously acquired by HGT (30).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 98%

“…DAPA was not added to LBA medium to allow counterselection of the E. coli donor. The site of transposon TnKRCPN1 insertion in the MAM1-resistant mutants was determined using random primed PCR following the method described previously (30).…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

“…The abundance and diversity of secondary metabolite gene clusters in some bacterial strains and their irregular distribution raised the possibility of horizontal transfer of such gene clusters between bacterial strains (54). Recently, we identified a 77-kb gene cluster involved in the biosynthesis of the haterumalide oocydin A (ooc) (30). Given the high transduction efficiency and its large genome size, we decided to use MAM1 as a genetic tool for mobilizing the ooc gene cluster.…”

Section: ϫ6mentioning

confidence: 99%

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Bacteriophage ϕMAM1, a Viunalikevirus, Is a Broad-Host-Range, High-Efficiency Generalized Transducer That Infects Environmental and Clinical Isolates of the Enterobacterial Genera Serratia and Kluyvera

Matilla

Salmond

2014

Appl Environ Microbiol

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Members of the enterobacterial genus Serratia are ecologically widespread, and some strains are opportunistic human pathogens. Bacteriophage MAM1 was isolated on Serratia plymuthica A153, a biocontrol rhizosphere strain that produces the potently bioactive antifungal and anticancer haterumalide oocydin A. The MAM1 phage is a generalized transducing phage that infects multiple environmental and clinical isolates of Serratia spp. and a rhizosphere strain of Kluyvera cryocrescens. Electron microscopy allowed classification of MAM1 in the family Myoviridae. Bacteriophage MAM1 is virulent, uses capsular polysaccharides as a receptor, and can transduce chromosomal markers at frequencies of up to 7 ؋ 10 ؊6 transductants per PFU. We also demonstrated transduction of the complete 77-kb oocydin A gene cluster and heterogeneric transduction of a plasmid carrying a type III toxin-antitoxin system. These results support the notion of the potential ecological importance of transducing phages in the acquisition of genes by horizontal gene transfer. Phylogenetic analyses grouped MAM1 within the ViI-like bacteriophages, and genomic analyses revealed that the major differences between MAM1 and other ViI-like phages arise in a region encoding the host recognition determinants. Our results predict that the wider genus of ViI-like phages could be efficient transducing phages, and this possibility has obvious implications for the ecology of horizontal gene transfer, bacterial functional genomics, and synthetic biology.

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Eine enzymatische Domäne für die Erzeugung cyclischer Ether in komplexen Polyketiden

et al. 2013

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Fünf-oder sechsgliedrige cyclische Ethereinheiten sind Strukturmotive vieler biologisch aktiver Naturstoffe. Beispiele sind die in Abbildung 1 A gezeigten Polyketide aus Bakterien und Schwämmen sowie viele Dinoflagellatentoxine. Da solche Heterocyclen wichtige pharmakologische Determinanten sind, war das Verständnis, wie cyclische Ether in der Natur [1] und durch stereoselektive Synthese erzeugt werden, Motivation zahlreicher Arbeiten.[2] Recht detailliert wurde die Biosynthese von Polyether-Ionophoren untersucht, [3] die über bemerkenswerte Cyclisierungskaskaden durch freistehende Epoxidhydrolasen maturiert werden. Da diese Enzyme jedoch komplexe Substrate während des PostPolyketidsynthase(PKS-)Abschnitts der Biosynthese umsetzen, ist ihre Entwicklung zu allgemeineren Hilfsmitteln in der chemoenzymatischen Synthese vermutlich schwierig.Viele Polyketide, die Produkte einer als trans-Acyltransferase (trans-AT-PKS) [4] [6] Für diese PKS-Komponente, provisorisch als Pyransynthase(PS)-Domäne bezeichnet, [6c] wurde eine Ringschlussbildung über Oxakonjugat-Cyclisierung als Teil der in Abbildung 1 B gezeigten Reaktionsfolge vorgeschlagen.[6a,c] Alle bekannten Module dieses Typs haben die gleiche Gesamtarchitektur, was auf eine allgemeine biosynthetische Strategie schließen lässt, über die PKS cyclische und hinsichtlich Ringgrçße, Stereochemie und Substitutionsmuster diverse Einheiten generieren kçnnen.Zur Untersuchung der Funktion dieser Domänen exprimierten wir die PS des Biosynthesewegs für Pederin (1) aus einem bisher nicht kultivierbaren bakteriellen Pseudomonassp.-Symbionten in Paederus-spp.-Kurzflügelkäfern.[6a, 7] 1 ist ein hochwirksames Zytotoxin und blasenbildendes Dermatotoxin, das von den Käfern zur chemischen Verteidigung eingesetzt wird.[8] Für die PS wurde postuliert, dass sie an der Erzeugung der çstlichen Tetrahydropyran(THP)-Einheit mit anti-Substitutionsmuster an den a-Positionen der Etherfunktion beteiligt ist.[6a] Die Domänengrenzen wurden durch Alignment mit anderen Homologen, einschließlich DH-Domänen, bestimmt (Abbildung S1 der Hintergrundinformationen). Nach Polymerasekettenreaktions(PCR)-Amplifizierung und Klonierung in pET29a wurde die PS exprimiert und als C-terminal His 6 -markiertes Protein aufgereinigt (Abbildung S3-S5 der Hintergrundinformationen). Als Testsubstrate synthetisierten wir Thioester 6 und 7 sowie Standards für die mçglichen Produkte 8 und 9 über die in Schema 1 gezeigten Routen. Diese Verbindungen enthalten N-Acetylcysteaminthioester(SNAC)-Einheiten als vereinfachte Surrogate der ACP-gebundenen 4'-Phosphopantetheinylthioester in der Polyketidbiosynthese. Die E-konfigurierte Doppelbindung des natürlichen Substrats wurde auf Grundlage des Stereospezifitätsmotivs der KR innerhalb desselben Moduls angenommen. Dieses Motiv korreliert normalerweise mit der Olefinkonfiguration nach der Dehydratisierung. [9] HPLC-(Abbildung 2) und NMR-spektroskopische Analysen zeigten vernachlässigbare spontane Ringbildung der konjugierten Thioester.Enzymassays wurden durch Inkubation von 6 oder 7...

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Bacterial Biosynthetic Gene Clusters Encoding the Anti-cancer Haterumalide Class of Molecules

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A Polyketide Synthase Component for Oxygen Insertion into Polyketide Backbones

A Polyketide Synthase Component for Oxygen Insertion into Polyketide Backbones

Bacteriophage ϕMAM1, a Viunalikevirus, Is a Broad-Host-Range, High-Efficiency Generalized Transducer That Infects Environmental and Clinical Isolates of the Enterobacterial Genera Serratia and Kluyvera

Eine enzymatische Domäne für die Erzeugung cyclischer Ether in komplexen Polyketiden

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