Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9

Wagner, Thomas; Wirth, Jutta; Meyer, Jobst; Zabel, Bernhard; Held, Marika; Zimmer, J.; Pasantes, Juan J.; Bricarelli, Franca Dagna; Keutel, Jürgen; Hustert, Elisabeth; Wolf, U.; Tommerup, Niels; Schempp, Werner; Scherer, Gerd

doi:10.1016/0092-8674(94)90041-8

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“…However, the expression of Sox9 alone is not sufficient for definitive determination of the chondrogenic cell fate, because cells expressing Sox9 in vivo can still adopt other cell fates (Akiyama et al, 2005). Heterozygous mutations in SOX9 cause campomelic dysplasia, a generalized lethal chondrodysplasia with sex reversal (Wagner et al, 1994). However, the specific importance of fine-tuning of SOX9 regulation and hence the pace of chondrogenesis during digit development was recently highlighted by the discovery of potential regulatory mutations affecting SOX9 expression as a cause for brachydactyly-anonychia in four families with Cooks syndrome (MIM#106997; Kurth et al, 2009).…”

Section: Condensation Of the Digit Anlagenmentioning

confidence: 99%

Mechanisms of digit formation: Human malformation syndromes tell the story

Stricker

Mundlos

2011

Developmental Dynamics

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Identifying the genetic basis of human limb malformation disorders has been instrumental in improving our understanding of limb development. Abnormalities of the hands and/or feet include defects affecting patterning, establishment, elongation, and segmentation of cartilaginous condensations, as well as growth of the individual skeletal elements. While the phenotype of such malformations is highly diverse, the mutations identified to date cluster in genes implicated in a limited number of molecular pathways, namely hedgehog, Wnt, and bone morphogenetic protein. The latter pathway appears to function as a key molecular network regulating different phases of digit and joint development. Studies in animal models not only extended our insight into the pathogenesis of these conditions, but have also contributed to our understanding of the in vivo functions and interactions of these key players. This review is aimed at integrating the current understanding of human digit malformations into the increasing knowledge of the molecular mechanisms of digit development. Developmental Dynamics 240:990-1004,

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Section: Condensation Of the Digit Anlagenmentioning

confidence: 99%

Mechanisms of digit formation: Human malformation syndromes tell the story

Stricker

Mundlos

2011

Developmental Dynamics

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“…In most cases, they are carriers of genetic anomalies in one or several autosomal or X-linked genes. Most of the genes known to date to be involved in sex determination, such as SRY, WT-1, DAX-1 and SOX9, have been isolated by the genetic analysis of sex-reversed patients Pelletier et al, 1991;Wagner et al, 1994;Zanaria et al, 1995).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Time course of female‐to‐male sex reversal in 38,XX fetal and postnatal pigs

Pailhoux

Parma

Sundström

et al. 2001

Developmental Dynamics

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In an attempt to understand the etiology of intersexuality in pigs, we thoroughly analyzed the gonads of 38,XX (SRY negative) female to male sex-reversed animals at different developmental stages: during fetal life [50 and 70 days postcoitum (dpc)], just after birth [35 days postpartum (dpp)] and during adulthood. For each animal studied, we performed parallel histological and ultrastructural analyses on one gonad and RT-PCR analysis on the other gonad in order to define the expression profiles of sexually regulated genes: SOX9, 3␤-HSD, P450 aromatase, AMH, FOXL2, and Wnt4. Light and electron microscopic examination showed that testicular cords differentiated in XX sex-reversed gonads but were hypoplastic. Although the testicular cords contained gonia at the fetal stages, the germ cells had all died through apoptosis within a few weeks after birth. Ultrastructurally normal Leydig cells also differentiated, but later, and enclosed whorl-like residual bodies. At the fetal stages, three of the six genes studied in the intersex gonads presented, as early as 50 dpc, a modified expression profile corresponding to an elevated expression of SOX9 and the beginning of AMH and P450 aromatase gene transcription. In addition to genes involved in the testicular pathway, the same gonads expressed FOXL2, an ovarian-specific factor. The ovaries of true hermaphrodites were ineffective in ensuring correct folliculogenesis and presented abnormal expression profiles of ovarian specific genes after birth. These results indicate that the genes involved in this pathology act very early during gonadogenesis and affect the ovary-differentiating pathway with variable expressivity from ovarian germ cell depletion through to trans-differentiation into testicular structures.

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“…Dans tous les cas, des mutations hétérozygotes de ces gènes sont responsables d'agénésies testiculaires chez l'homme, alors que leur haplo-insuffisance chez la souris n'a pas d'effet. Les gènes WT1 et SOX9 ont été découverts chez l'homme et leur haploinsuffisance est responsable dans cette espèce d'inversion sexuelle de type femme XY associée à des tumeurs rénales (tumeurs de Wilms) pour WT1 et à des malformations osseuses (dysplasie campoméli-que) pour SOX9 [18][19][20][21]. L'invalidation de ces gènes chez la souris n'a d'effet qu'à l'état homozygote : en l'absence de Wt1 les animaux présentent une absence de rein, de surrénales et de gonades dans les deux sexes, et en l'absence de Sox9 une létalité embryonnaire en milieu de gestation [8,22].…”

Section: Divergences Dans Le Dosage Génique Entre L'homme Et La Sourisunclassified

La différenciation du sexe

Pannetier

Pailhoux

2011

Med Sci (Paris)

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> Nos connaissances de la différenciation du sexe chez les mammifères ont considérablement évolué depuis les deux dernières décennies et la découverte du déterminant testiculaire. Les processus morphogénétiques impliqués dans la différenciation des gonades mâles et femelles et les principaux gènes majeurs sous-jacents sont présentés dans cet article. Un accent particulier est mis sur les différences existantes entre le modèle murin de référence et les autres mammifères, notamment l'homme et la chèvre. < semence n'apporte à la génération qu'une matière brute. Par ailleurs, le principe de matière introduit la corruption et la mort dans l'univers et il est cause, aussi, de monstruosité. La monstruosité s'applique au cas où l'engendré n'est pas de même espèce que le « générateur » 3 [1]. Une simple dissemblance peut constituer une monstruosité : c'est ainsi que la femelle engendrée au lieu d'un mâle est un monstre. « Le tout premier écart du type génétique est la naissance d'une femelle au lieu d'un mâle » (Aristote) [2]. La femelle est un mâle mutilé, le résultat d'une défaillance du principe mâle. Aristote a beau affirmer que ce monstre qu'est la femelle est nécessaire pour sauvegarder la différence de sexes, la femme n'en est pas moins présentée comme un échec de l'humanité [1]. De nombreux siècles se sont écoulés avant que les données génétiques mettent en évidence l'existence de chromosomes sexuels X et Y chez les mammifères, ainsi que le caractère déterminant du chromosome Y dans la différenciation testiculaire [3,4]. Le déterminisme du sexe a lieu dès la fécondation lors de la mise en commun du patrimoine génétique des gamètes mâle et femelle déterminant le sexe génétique de l'embryon. Cette détermination sexuelle va permettre l'engagement vers une voie de différenciation testiculaire (XY) ou ovarienne (XX). En fonction du sexe gonadique, le sexe phénotypique se met alors en place. Ce sont essentiellement les hormones testiculaires qui sont à l'origine du choix de la différenciation du sexe externe : la testostérone et l'AMH (anti-müllerian hormone). Il est à noter qu'en l'absence de gonade, une différenciation génitale externe de type femelle est observée, que l'individu soit XX ou XY. Ce simple constat a ainsi conduit Alfred Jost à considérer le sexe femelle comme un sexe par défaut [5]. Comme les gonades sont issues d'une ébauche 3 Aristote considère l'homme comme un générateur dans le sens « qui est à l'origine de la génération » et la femme comme une matrice (sorte de four où se développent les bébés).Inra, UMR1198-Biologie du développement et de la reproduction, Bâtiment J. Poly, 78350 Jouy-en-Josas, France. eric.pailhoux@jouy.inra.fr Le sexe chez nos « anciens »Depuis l'antiquité, les hommes s'interrogent sur les mécanismes impliqués dans le développement d'un enfant mâle ou femelle. La question généralement posée est la suivante : qui détient la supériorité ? La terre qui reçoit la semence ou la semence qui fertilise la terre ? Anaxagore 1 et d'autres naturalistes disent que le sperme vient du mâle et...

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Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9

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Mechanisms of digit formation: Human malformation syndromes tell the story

Mechanisms of digit formation: Human malformation syndromes tell the story

Time course of female‐to‐male sex reversal in 38,XX fetal and postnatal pigs

La différenciation du sexe

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