Auswirkungen von Chemotherapeutika auf zirkulierende Leukozytenpopulationen: Mögliche Implikationen für den Erfolg von CAR-T-Zell-Therapien

Abstract

Die CAR-T-Zell-Therapie ist ein neuer Ansatz der Krebsbehandlung, bei dem körpereigene T-Zellen eines Patienten gentechnisch so verändert werden, dass sie ganz gezielt Krebszellen aufspüren und abtöten können. Dieser Ansatz hat bei verschiedenen Arten von Blutkrebs bemerkenswerte Wirksamkeit gezeigt; bei soliden Tumoren hingegen war er bisher weitaus weniger erfolgreich. Wir geben hier einen Überblick über die vielfältigen Auswirkungen von Chemotherapie-Wirkstoffen auf die verschiedenen Arten von Leukozyten im Blutkreislauf und gelangen zu der Schlussfolgerung, dass die Chemotherapie das Immunsysten zwar kurzfristig beeinträchtigen, auf lange Sicht aber günstig im Sinne des Krebspatienten beeinflussen kann. Da Blut das Ausgangsmaterial für die Herstellung von CAR-T-Zellen ist, stellen wir die These auf, dass dieser Effekt auch die erfolgreiche Herstellung und antitumorale Aktivität der CAR-T-Zellen erheblich beeinflussen könnte. Bei gutem Timing müssten demnach die Chemotherapie-bedingten Veränderungen der Immunzellen im Blutkreislauf dafür sorgen, dass die CAR-T-Zellen eine wirksamere antitumorale Reaktion entfalten können. <b>Zusammenfassung</b> Die adoptive T-Zell-Therapie mit autologen T-Lymphozyten, die gentechnisch so verändert sind, dass sie krebsspezifische chimäre Antigenrezeptoren (CAR) exprimieren, etabliert sich derzeit als neuartiger Ansatz der Krebstherapie. Die CAR-T-Zell-Therapie ist bereits in mehreren wichtigen Rechtsgebieten zur Anwendung bei therapierefraktären oder rezidivierenden Fällen von akuter lymphatischer Leukämie von B-Vorläuferzellen sowie diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom zugelassen. Bei Patienten mit soliden Tumoren hingegen hat die CAR-T-Zell-Therapie in mehreren klinischen Studien minimale therapeutische Wirkung gezeigt, weshalb man sich nun mit der Frage beschäftigt, wie sich CAR-T-Zellen besser mit anderen Therapien wie z. B. einer konventionellen zytotoxischen Chemotherapie verbinden lassen. Immer mehr Evidenz spricht dafür, dass Chemotherapeutika nicht nur tumorizid wirken, sondern auch das Immunsystem in signifikantem Maße modulieren. Wir behandeln hier die immunmodulatorischen Wirkungen von Chemotherapeutika auf zirkulierende Leukozytenpopulationen, unter anderem ihr jeweiliges Vermögen, zytotoxische Effekte zu verstärken und die Häufigkeit von CD8<sup>+</sup> T-Zellen zu erhalten und zugleich immunsuppressive Populationen wie regulatorische T-Zellen und Suppressorzellen myeloischen Ursprungs zu reduzieren. Durch diese Modulation der Häufigkeiten und Phänotypen der Leukozyten im Blut (die ja das «Ausgangsmaterial» für CAR-T-Zellen sind) könnte, so postulieren wir, die Herstellung eines möglichst wirkungsvollen CAR-T-Zellprodukts durch eine vorhergehende Chemotherapie begünstigt werden. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um dieses Konzept zu prüfen und Strategien für die optimale Einbindung von CAR-T-Zell-Therapien und zytotoxische Chemotherapien in die Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren zu entwickeln.