Asymmetrische reduktive Carbocyclisierung durch modifizierte En‐Reduktasen

Abstract

En-Reduktasen der "Old YellowE nzyme"(OYE)-Familie reduzieren die C = C-Doppelbindung in a,b-ungesät-tigten Verbindungen, die eine elektronenziehende Gruppe (z. B. eine Carbonyl-Gruppe) Diels-Alder-Reaktionen [5] und andere.[6] Wirb erichten nun über einen neuen Ty pe iner enzymatischen C-C-Bindungsknüpfung,b ei dem durch eine Kombination aus SubstratDesign und Protein-Engineering die asymmetrische reduktive Cyclisierung durch En-Reduktasen ermçglicht wird. EnReduktasen der "Old Yellow Enzyme"(OYE)-Familie sind Enzyme,d ie elektronenarme Olefine reduzieren, wie sie in a,b-ungesättigten Carbonylverbindungen vorliegen. In den letzten Jahren wurde das Synthesepotenzial dieser Enzymfamilie fürb iokatalytische Anwendungen erschlossen. [7,8] Gemäßd em allgemein anerkannten Mechanismus wird vom reduzierten Flavinmononukleotid(FMN)-Cofaktor ein Hydrid auf das b-Kohlenstoffatom übertragen, wobei sich ein Enolat bildet, das danach mithilfe von Ty r-OH, das als Protonquelle fungiert, protoniert wird.[9] Wirv ermuteten, dass wir diese Enzyme füre ine reduktive Carbocyclisierung nutzen (oder modifizieren) kçnnten, wenn wir ihnen Substrate anbieten würden, die ein internes Elektrophil aufweisen, das mit dem entstehenden Enolat unter Ringbildung reagieren kçnnte. [10,11] Fürd ieses Ziel wären Carbonylgruppen, Alkylhalogenide oder Epoxide als Elektrophile denkbar (Schema 1).Da sich die Wildtyp(WT)-Enzyme OPR3 (12-Oxophytodiensäure-Reduktase 3) aus der Tomate (Solanum lycopersicum)und YqjM aus Bacillus subtilis schon in der Biokatalyse fürd ie Reduktion von Alkenen bewährt haben, [12] untersuchten wir, ob diese Enzyme eine reduktive Carbocyclisierung mit Substraten eingehen würden, die verschiedene elektronenziehende Substituenten und w-Halogenalkylgruppen unterschiedlicher Kettenlänge,die zu verschieden großen Ringen führen würden, tragen (Schema 2; Tabellen 1u nd S1 (Hintergrundinformationen)). Schon diese WT-Enzyme

Catalytic Asymmetric Conjugate Reduction

“…Although outside the scope of this Review, organocatalytic and especially enzymatic ACRs are particularly suited for cascade reactivity. Indeed, these have been exploited in sequential processes that allow to direct access to stereochemically complex products, sometimes even in stereodivergent fashion [185, 261–268] …”