Association Study of the HTR2C, Leptin and Adiponectin Genes and Serum Marker Analyses in Clozapine Treated Long-Term Patients with Schizophrenia

Abstract

Clozapine treatment is associated with weight gain and cardio-metabolic consequences among patients with schizophrenia. Polymorphisms of leptin, serotonin receptor HTR2C and adiponectin genes have been associated with antipsychotic-induced weight gain and metabolic comorbidity. However, the results of the studies so far are inconclusive. The aim of the present study was first to test for a possible role of serum leptin and adiponectin levels as a marker of weight gain in association with inflammatory cytokines/adipokines (IL-6, IL-1Ra, hs-CRP and adipsin), and second to study associations between SNPs LEP rs7799039 (-2548 A/G), ADIPOQ rs1501299 and HTR2C rs1414334 and weight gain and levels of leptin and adiponectin, in 190 patients with schizophrenia on clozapine treatment, with retrospectively assessed weight change and cross-sectionally measured cytokine levels. A strong association was found between serum levels of leptin and weight gain and cytokines/adipokines related to metabolic comorbidity, especially among female patients (in women leptin vs. weight gain, IL-6 and IL-1Ra, P<0.001; in men leptin vs. weight gain, P=0.026, leptin vs. IL-1Ra, P<0.001). In male patients low adiponectin level was a more specific marker of clozapine-induced weight gain (P=0.037). The results of the present study do not support a major role of SNPs LEP rs7799039, ADIPOQ rs1501299 and HTR2C rs1414334 in the regulation of weight gain or association of serum levels of leptin and adiponectin and corresponding studied SNPs in patients with schizophrenia on clozapine treatment.

Genetics of Common Antipsychotic-Induced Adverse Effects

“…A recent meta-analysis by Ma et al [49] was able to corroborate the significance of this association when examining all 3 studies conducted by the Dutch research group. However, negative results of this association have also been reported [62,63]. Nevertheless, there is an overall greater amount of evidence supporting this association than there is refuting it.…”

“…Indeed, several studies from our review have implicated these genes in metabolic AAEs [46,52,72,73,74,75]. Still, negative and contradictory results have also been reported [44,62,76,77]. …”

Relación entre el polimorfismo rs1414334 C/G del gen HTR2C y tabaquismo en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos

“…En los resultados de estos trabajos generalmente se aprecia una asociación a favor entre el alelo C de este polimorfismo y el síndrome metabólico (Gregoor et al, 2010;Hoekstra et al, 2010;Houston et al, 2012;Klemettilä et al, 2015;Ma et al, 2014;Mulder et al, 2007a;Mulder et al, 2007b;Mulder et al, 2009;Rico-Gomis et al, 2016;Risselada et al, 2012). En otras palabras, estos pacientes presentan un mayor riesgo cardiovascular.…”

“…Por otra parte, hemos de tener en cuenta que existe otro factor de riesgo fundamental en el desarrollo de la patología cardiovascular que no se contempla en los criterios del síndrome metabólico, el cual es el tabaquismo (Conroy et al, 2003;Wilson et al, 1998). Ninguno de los estudios anteriores ha valorado si los pacientes con este alelo tienen una asociación con el consumo de tabaco (Gregoor et al, 2010;Hoekstra et al, 2010;Houston et al, 2012;Klemettilä et al, 2015;Ma et al, 2014;Mulder et al, 2007a;Mulder et al, 2007b;Mulder et al, 2009;Rico-Gomis et al, 2016;Risselada et al, 2012). Ésta es una cuestión relevante, ya que en modelos animales se ha observado como el receptor HTR2C modula la adicción a la nicotina en ratones y por otra parte se ha determinado que la estimulación de los receptores HTR2C reduce la función de la dopamina a nivel mesolímbico (Guy y Fletcher, 2014), disminuyendo los efectos estimulantes de la nicotina (Fletcher, Lê y Higgins, 2008).…”

“…Ésta es una cuestión relevante, ya que en modelos animales se ha observado como el receptor HTR2C modula la adicción a la nicotina en ratones y por otra parte se ha determinado que la estimulación de los receptores HTR2C reduce la función de la dopamina a nivel mesolímbico (Guy y Fletcher, 2014), disminuyendo los efectos estimulantes de la nicotina (Fletcher, Lê y Higgins, 2008). Teniendo en cuenta la falta de estudios (Gregoor et al, 2010;Hoekstra et al, 2010;Houston et al, 2012;Klemettilä et al, 2015;Ma et al, 2014;Mulder et al, 2007a;Mulder et al, 2007b;Mulder et al, 2009;Rico-Gomis et al, 2016;Risselada et al, 2012), la posible asociación del tabaquismo con este receptor y que se ha encontrado dependencia al tabaco con otros genes (Barrot, Sánchez, Abellana, Ortega y Gené, 2013;Fletcher et al, 2008;Guy y Fletcher, 2014;Saccone et al, 2007;Verde et al, 2011;Walton, Johnstone, Munafò, Neville y Griffiths, 2001), decidimos realizar un estudio valorando la posible asociación del consumo tabáquico con el alelo C del polimorfismo rs1414334 del gen HTR2C en pacientes psiquiátricos con antipsicóticos atípicos. Los resultados aportarán evidencia científica sobre el consumo de sustancias tóxicas por parte de estos pacientes y servirán para mejorar las directrices clínicas aplicables a patologías duales.…”