Association of MicroRNA Expression in Hepatocellular Carcinomas with Hepatitis Infection, Cirrhosis, and Patient Survival

Abstract

Purpose: MicroRNA (miRNA) is a new class of small, noncoding RNA.The purpose of this study was to determine if miRNAs are differentially expressed in hepatocellular carcinoma (HCC). Experimental Design: More than 200 precursor and mature miRNAs were profiled by realtime PCR in 43 and 28 pairs of HCC and adjacent benign liver, respectively, and in normal liver specimens. Results: Several miRNAs including miR-199a, miR-21, and miR-301 were differentially expressed in the tumor compared with adjacent benign liver. A large number of mature and precursor miRNAs were up-regulated in the adjacent benign liver specimens that were both cirrhotic and hepatitis-positive compared with the uninfected, noncirrhotic specimens (P < 0.01). Interestingly, all of the miRNAs in this comparison had increased expression and none were decreased. The expression of 95 randomly selected mRNAs was not significantly altered in the cirrhotic and hepatitis-positive specimens, suggesting a preferential increase in the transcription of miRNA. Comparing the miRNA expression in the HCC tumors with patient's survival time revealed two groups of patients; those with predominantly lower miRNA expression and poor survival and those with predominantly higher miRNA expression and good survival (P < 0.05). A set of 19 miRNAs significantly correlated with disease outcome. A number of biological processes including cell division, mitosis, and G 1 -S transition were predicted to be targets of the 19 miRNAs in this group. Conclusion: We show that a global increase in the transcription of miRNA genes occurs in cirrhotic and hepatitis-positive livers and that miRNA expression may prognosticate disease outcome in HCC.

Micro-ARN (miARN) et cancer : le cas des tumeurs hépatocellulaires

“…De plus, une surexpression importante de miR-21 a été observée dans les CHC les plus faiblement différenciés [24]. La surexpression de miR-221 et miR-222 est elle aussi souvent détectée dans les tumeurs humaines et, dans les CHC, miR-222 est associé à un mauvais pronostic [20]. Enfin, récemment, p27Kip1, impliqué dans la régulation du cycle cellulaire, a été validé comme étant une cible de miR-222 dans des modèles expérimentaux de plusieurs cancers dont celui de la prostate [33].…”

“…L'analyse de tissu hépatique de patients cirrhotiques permet donc d'étudier les étapes très précoces de la carcinogenèse. Jiang et al ont observé une surexpression significative mais modeste d'au moins une vingtaine de miARN dans des cirrhoses d'origine virale B ou C chez des patients présentant un CHC [20]. Par analogie avec les dérégulations d'expression de miARN observées dans différents systèmes cellulaires soumis à des stress métaboliques, la surexpression de miR-22, miR182b, miR-198, miR-221, et miR-222 dans les cirrhoses d'origine virale pourrait être liée à la réponse cellulaire au stress.…”

“…Depuis 2005, une dizaine d'études globales de l'expression des miARN dans les CHC a été publiée (Tableau 1) [19][20][21][22][23][24][25][26][27][28]. Varnholt et al ont montré dans une méta-analyse récente que les résultats de ces diffé-rentes études étaient assez peu concordants [29].…”

“…Un des cas les plus intéressants est celui de miR-122 [30]. Ce miARN représente à lui seul 70 % de l'expression des miARN du foie ; essentiel [19][20][21][22][23][24][25][26][27][28]. Les miARN dont l'expression est altérée de façon similaire dans au moins 2 études ou plus sont soulignés.…”

MicroRNA-520e suppresses growth of hepatoma cells by targeting the NF-κB-inducing kinase (NIK)

“…Recent studies have emphasized the causative links between miRNA deregulations and cancer development. miRNAs have been discovered to be aberrantly expressed in HCC and some of them are functionally involved in hepatocarcinogenesis and progression (Gramantieri et al, 2008;Jiang et al, 2008;Ji and Wang, 2009). It has been reported that the epigenetic modifications, especially DNA hypermethylation, might have crucial roles in the initiation of HCC.…”