Association of Cyclooxygenase-2 Immunoreactivity with Tumor Recurrence and Disease Progression in Superficial Urothelial Bladder Cancer

Abstract

Aims and Background The main characteristic of urothelial bladder cancer is a clear predisposition to recurrence and disease progression. The aim of this study was to assess the possible relationship between cyclooxygenase-2 (COX-2) immunoreactivity in superficial urothelial bladder carcinoma and tumor grade, stage, number of recurrences and clinical disease progression. Methods In this prospective study 70 consecutive patients who underwent transurethral resection for superficial urothelial bladder cancer were included. Tumor slides were immuno-histochemically stained for COX-2, and COX-2 immunoreactivity in tumor and inflammatory stromal cells was categorized as negative or mildly, moderately or strongly positive. Patients were followed up for 2 years, and during this period the possible association of COX-2 immunoreactivity with tumor stage and grade, number of recurrences and progression of disease was evaluated. Results COX-2 immunoreactivity in tumor cells was found in 57 (81.4%) patients and did not correlate with tumor grade, stage of disease, number of recurrences, and progression of disease. COX-2 immunoreactivity in inflammatory cells was found in 16 of the 57 patients with COX-2 positive tumors, and was significantly related to the number of recurrences, time to appearance of the first recurrence, and disease progression. Conclusions COX-2 immunoreactivity in inflammatory stromal cells adjacent to the COX-2-positive tumor might be useful in clinical practice for selection of patients with a high risk of tumor recurrence and disease progression.

Cyclooxygenase‐2 expression on urothelial and inflammatory cells of cystoscopic biopsies and urine cytology as a possible predictive marker for bladder carcinoma

“…Also, some studies detected positive reactivity on both malignant and stroma cells as vascular endothelium or fibroblasts (19), while others observed positive reactivity in neoplastic cells and its absence in the stroma of the bladder carcinoma (26). Moreover, some reporters found considerable amount of COX‐2 immunoreactivity in inflammatory stroma cells adjacent to the COX‐2‐positive tumor cell aiding in progression of the tumor (27).…”

Enhanced inhibition of urinary bladder cancer growth and muscle invasion by allyl isothiocyanate and celecoxib in combination

“…Cox-2 catalyzes the rate-limiting reactions in prostaglandin biosynthesis and is a well-known oncogene in a wide variety of cancers, including bladder cancer (12,13). Cox-2 expression was also found to be significantly associated with bladder cancer recurrence and progression (14,15). In animal models of bladder cancer, tumor growth could be significantly inhibited by Cox-2 inhibitors (16)(17)(18)(19)(20).…”

Μελέτη της έκφρασης του παράγοντα COX - 2 σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με μετεγχειρητική χημειοθεραπεία paclitaxel / carboplatin για διηθητικό καρκίνο ουροδόχου κύστεως

“…Συσχέτιση της έκφρασης COX-2 με τα χαρακτηριστικά των ασθενών και τις βιολογικές λειτουργίες του όγκου Από σειρά μελετών, έχει διαπιστωθεί υπερέκφραση της COX-2 σε επιθηλιακούς και μη επιθηλιακούς καρκίνους, τόσο σε προκαρκινικές καταστάσεις, όσο και σε κακοήθη εξαλλαγή 99,104, . Αυτή η υπερέκφραση της COX-2 καταδεικνύεται και στον ουροθηλιακό καρκίνο, όπου διαπιστώνεται αύξηση της έκφρασης καθώς αυξάνεται το στάδιο της νόσου, σε ποσοστά που κυμαίνονται από 45% έως 86% των διηθητικών καρκίνων [145][146][147][148][149][150][151][152][153][154][155][156][157][158][159][160][161] Οι μηχανισμοί, μέσω των οποίων, η COX-2 εμπλέκεται στις βιολογικές οδούς, που οδηγούν στην ανάπτυξη και στην επέκταση των καρκίνων, περιλαμβάνουν την αναστολή της απόπτωσης, την προώθηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και την αγγειογένεση 143,166,[219][220][221] .…”

“…Όμως, και η διεθνής βιβλιογραφία παρουσιάζει αντικρουόμενα συμπεράσματα πάνω στην προγνωστική σημασία του παράγοντα COX-2. Πράγματι, υπάρχει αριθμός μελετών, που καταδεικνύει τη συσχέτιση της έκφρασης της COX-2 με κακή πρόγνωση στον ουροθηλιακό καρκίνο 152,158,163,[166][167][168][169] , ενώ άλλες δεν ανέδειξαν τέτοια συσχέτιση 147, 157,160,165 . Οι μελέτες αυτές κατά κανόνα περιέλαβαν ασθενείς όλων των σταδίων, ενώ στην μελέτη μας το εύρος των σταδίων ήταν περιορισμένο.…”

“…Επίσης, υπάρχει μέτρια προς έκφραση της COX-2 τόσο στο μη διηθητικό, όσο και στο διηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα. Στην ίδια μελέτη διαπιστώθηκε ότι η COX-1 εκφράζεται ανοσοϊστοχημικά στα 15 από τα 20 δείγματα και μάλιστα ενδοκυτταροπλασματικά στο φυσιολογικό ουροθήλιο, ενώ δεν εκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα 138 .Επίσης, έχει διαπιστωθεί από μελέτες σε μοντέλα ζώων (ποντικοί, αρουραίοι, σκύλοι), που έλαβαν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή αναστολείς της COX-2, μόνα ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ότι υπάρχει μείωση της επίπτωσης καρκίνου ουροδόχου κύστεως μεταβατικού ουροθηλίου[139][140][141][142][143][144] .Όσον αφορά στον καρκίνο ουροδόχου κύστεως μεταβατικού ουροθηλίου του ανθρώπου, έχουν πραγματοποιηθεί πολλαπλές μελέτες έκφρασης της COX-2 με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους και με υβριδισμό in situ.Οι περισσότερες καταδεικνύουν έκφραση της COX-2 στο 45%-86% των διηθητικών καρκίνων, στο 20% των επιφανειακών καρκίνων, στο 75%-93% των καρκινωμάτων in situ και στο 48% των δυσπλασιών[145][146][147][148][149][150][151][152][153][154][155][156][157][158][159][160][161] . Η έκφραση της COX-2 σε ιστολογικά φυσιολογικά εμφανιζόμενο ιστό, συνυγορεί υπέρ πρώιμων κυτταρικών αλλαγών που θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη καρκίνου151 .…”