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There have been 774,075,242 cases of COVID-19 and 7,012,986 deaths worldwide as of January 2024. In the early stages of the pandemic, there was an urgent need to reduce the severity of the disease and prevent the need for hospitalization to avoid stress on healthcare systems worldwide. The repurposing of drugs to prevent clinical deterioration of COVID-19 patients was trialed in many studies using many different drugs. Fluvoxamine (an SSRI and sigma-1 receptor agonist) was initially identified to potentially provide beneficial effects in COVID-19-infected patients, preventing clinical deterioration and the need for hospitalization. Fourteen clinical studies have been carried out to date, with seven of those being randomized placebo-controlled studies. This systematic review and meta-analysis covers the literature from the outbreak of SARS-CoV-2 in late 2019 until January 2024. Search terms related to fluvoxamine, such as its trade names and chemical names, along with words related to COVID-19, such as SARS-CoV-2 and coronavirus, were used in literature databases including PubMed, Google Scholar, Scopus, and the ClinicalTrials.gov database from NIH, to identify the trials used in the subsequent analysis. Clinical deterioration and death data were extracted from these studies where available and used in the meta-analysis. A total of 7153 patients were studied across 14 studies (both open-label and double-blind placebo-controlled). 681 out of 3553 (19.17%) in the standard care group and 255 out of 3600 (7.08%) in the fluvoxamine-treated group experienced clinical deterioration. The estimated average log odds ratio was 1.087 (95% CI 0.200 to 1.973), which differed significantly from zero (z = 2.402, p = 0.016). The seven placebo-controlled studies resulted in a log odds ratio of 0.359 (95% CI 0.1111 to 0.5294), which differed significantly from zero (z = 3.103, p = 0.002). The results of this study identified fluvoxamine as effective in preventing clinical deterioration, and subgrouping analysis suggests that earlier treatment with a dose of 200 mg or above provides the best outcomes. We hope the outcomes of this study can help design future studies into respiratory viral infections and potentially improve clinical outcomes.
There have been 774,075,242 cases of COVID-19 and 7,012,986 deaths worldwide as of January 2024. In the early stages of the pandemic, there was an urgent need to reduce the severity of the disease and prevent the need for hospitalization to avoid stress on healthcare systems worldwide. The repurposing of drugs to prevent clinical deterioration of COVID-19 patients was trialed in many studies using many different drugs. Fluvoxamine (an SSRI and sigma-1 receptor agonist) was initially identified to potentially provide beneficial effects in COVID-19-infected patients, preventing clinical deterioration and the need for hospitalization. Fourteen clinical studies have been carried out to date, with seven of those being randomized placebo-controlled studies. This systematic review and meta-analysis covers the literature from the outbreak of SARS-CoV-2 in late 2019 until January 2024. Search terms related to fluvoxamine, such as its trade names and chemical names, along with words related to COVID-19, such as SARS-CoV-2 and coronavirus, were used in literature databases including PubMed, Google Scholar, Scopus, and the ClinicalTrials.gov database from NIH, to identify the trials used in the subsequent analysis. Clinical deterioration and death data were extracted from these studies where available and used in the meta-analysis. A total of 7153 patients were studied across 14 studies (both open-label and double-blind placebo-controlled). 681 out of 3553 (19.17%) in the standard care group and 255 out of 3600 (7.08%) in the fluvoxamine-treated group experienced clinical deterioration. The estimated average log odds ratio was 1.087 (95% CI 0.200 to 1.973), which differed significantly from zero (z = 2.402, p = 0.016). The seven placebo-controlled studies resulted in a log odds ratio of 0.359 (95% CI 0.1111 to 0.5294), which differed significantly from zero (z = 3.103, p = 0.002). The results of this study identified fluvoxamine as effective in preventing clinical deterioration, and subgrouping analysis suggests that earlier treatment with a dose of 200 mg or above provides the best outcomes. We hope the outcomes of this study can help design future studies into respiratory viral infections and potentially improve clinical outcomes.
Zusammenfassung Einleitung Präklinisch zeigten Fluvoxamin und andere Antidepressiva (AD) antivirale und anti-inflammatorische Eigenschaften auch gegen SARS-COV-2. Daher liegt es nahe, die klinische Wirksamkeit von AD gegen COVID-19 und Long COVID zu testen. Methodik Am 20.05.2024 identifizierte dieses systematische Scoping Review in PUBMED 1016 Artikel, die sich auf AD und COVID-19, Long COVID und SARS-COV-2 bezogen. Darunter waren 10 retrospektive „Large Scale“ Studien (> 20000 Chart-Reviews), 8 prospektive klinische Studien (plus 4 bezüglich Long COVID), 11 Placebo-kontrollierte randomisierte (RCT) (plus 2 bezüglich Long COVID) und 15 Meta-Analysen. Resultate COVID-19: Retrospektive Studien mit Kohorten, die meistens AD wegen psychiatrischer Komorbiditäten oder chronischer Schmerzerkrankungen schon vor der SARS-COV-2 Infektion einnahmen, beschrieben dass diese Substanzklasse (am meisten untersucht: Selektive Serotonin Re-Uptake Hemmer (SSRI) und Selektive Serotonin Noradrenalin Re-Uptake Hemmer (SSNRI)) (i) mit signifikant weniger SARS-COV-2-Infektionen und (ii) mit einem leichter verlaufenden COVID-19 („COVID-19-Protektion“) assoziiert waren. Zehn der 11 bezüglich COVID-19 gefunden RCT prüften Fluvoxamin, da dieses ältere AD prophylaktisch gegen ein schweres COVID-19 geeignet erschien unter Berücksichtigung seiner in vitro Potenz gegen intrazelluläre Sepsis-Kaskaden. Deshalb bezogen sich auch die meisten (12 von 15) Meta-Analysen auf Fluvoxamin. Sie fanden (i) eine signifikante (meistens 40-70%ige Reduktion) von Mortalitäts-, Intubations- und Hospitalisierungs-Raten, wenn Fluvoxamin als add-on zur Standardtherapie bei mildem bis moderatem COVID-19 eingesetzt wurde. Schon im frühem Krankheitsstadium gegeben war das AD erfolgreicher als wenn es erst später bei fortgeschrittenem, schweren COVID-19 (z.B. Pneumonie, Sepsis) eingesetzt wurde. Weiterhin fiel eine Dosisabhängigkeit auf: 2x50 mg Fluvoxamin über 15 Tage waren weniger wirksam als 2x100 oder gar 3x100 mg bei einer Nebenwirkungsrate weiterhin auf dem Placebo-Niveau. Direkte Vergleiche mit gegen COVID-19 zugelassen Medikamenten existieren bisher nicht. Ein erster indirekter meta-analytischer Vergleich zeigte einen Vorteil von Paxlovid oder Molnupiravir versus Fluvoxamin gegen schwere COVID-19 Verläufe: Risiko-Reduktion um 95% (I2 = N/A, allerdings nur eine Studie) oder 78% (I2=0) versus 55% (I2=48). Ein add-on von Fluvoxamin war aber immer noch signifikant wirksamer als die symptomorientierte Standardtherapie alleine. Long COVID: Ein häufiger Long COVID Phänotyp mit dominierenden Angst- und Depressions-Symptomen, der insbesondere auf AD, Entspannungsmaßnahmen und/oder Psychotherapie positiv reagiert, ist inzwischen identifiziert worden. Kasuistiken beschreiben positive Einflüsse von AD auf Fatigue, kognitive und autonome Dysfunktionen. Eine erste große prospektive Open-Label RCT (N=995) zeigte soeben signifikant mehr günstige Verläufe, weniger Virus-Last, weniger pro-inflammatorische Cytokine bei der Behandlung von mildem bis moderatem COVID-19 mit Fluvoxamin versus Standard-Behandlung, auch bezüglich der späteren Entwicklung von neuropsychiatrischem und pulmonalem Long COVID oder Fatigue. Schlussfolgerung Insgesamt gibt es vielversprechende Hinweise auf eine präventive Wirkung vom AD (insbesondere Fluvoxamin) gegen einen schweren COVID-19 Verlauf und gegen die Entwicklung von Long COVID. Die Möglichkeit, dass die gesamte Substanzkasse der AD hier effektiv sein könnte wird anhand der Ergebnisse retrospektiver Large Scale Studien wahrscheinlich, wartet aber auf eine Überprüfung durch besser kontrollierte Studien. Die potentielle Wirksamkeit (aktuell geringe beziehungsweise moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für die ganze Substanzklasse bzw. speziell Fluvoxamin) von AD als add-on gegen COVID-19 und gegebenenfalls direkt auch gegen Long COVID könnte ähnliche Projekte bei anderen Infektionserkrankungen stimulieren, die ebenfalls das Potential haben, die Gesundheit der Betroffenen nachhaltig zu schwächen. Wir meinen, dass die bisherigen Befunde ausreichen, um bei der Psychoedukation von Patienten mit COVID-19 oder Long COVID, die wegen anderer Erkrankungen AD erhalten, eine potentiell positive Wirkung dieser Substanzen - auch gerade gegen die mit der Viruserkrankung oder dessen Folgen verbundenen Beschwerden – hervorheben zu können. In Regionen, die weder Impfungen noch antivirale Substanzen vorhalten können, die aktuell zur Prävention oder Behandlung von COVID-19 zugelassen sind, wären AD und insbesondere Fluvoxamin eine kostengünstige Alternative zum Schutz vor einem schweren Verlauf, obwohl dieses AD schwächer gegen COVID-19 zu wirken scheint als die aktuell zugelassenen antiviralen Substanzen, jedoch bei mutmaßlich besserer Verträglichkeit. Eine direkte vergleichende klinische Studie mit zugelassenen antiviralen Wirkstoffen steht noch aus und sollte positiv ausfallen, um die Tür für eine leitliniengestützte Empfehlung von Fluvoxamin (oder AD) für COVID-19 oder dessen Folgeerscheinungen noch weiter zu öffnen.
No abstract
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