Assessing gene-environment interaction effects of FTO, MC4R and lifestyle factors on obesity using an extreme phenotype sampling design: Results from the HUNT study

Abstract

BackgroundOur aim was to assess the influence of age, gender and lifestyle factors on the effect of the obesity-promoting alleles of FTO and MCR4.MethodsThe HUNT study comprises health information on the population of Nord-Trøndelag county, Norway. Extreme phenotype participants (gender-wise lower and upper quartiles of waist-hip-ratio and BMI ≥ 35 kg/m2) in the third survey, HUNT3 (2006–08), were genotyped for the single-nucleotide polymorphisms rs9939609 (FTO) and rs17782313 (MC4R); 25686 participants were successfully genotyped. Extreme sampling was chosen to increase power to detect genetic and gene-environment effects on waist-hip-ratio and BMI. Statistical inference was based on linear regression models and a missing-covariate likelihood approach for the extreme phenotype sampling design. Environmental factors were physical activity, diet (artificially sweetened beverages) and smoking. Longitudinal analysis was performed using material from HUNT2 (1995–97).ResultsCross-sectional and longitudinal genetic effects indicated stronger genetic associations with obesity in young than in old, as well as differences between women and men. We observed larger genetic effects among physically inactive compared to active individuals. This interaction was age-dependent and seen mainly in 20–40 year olds. We observed a greater FTO effect among men with a regular intake of artificially sweetened beverages, compared to non-drinkers. Interaction analysis of smoking was mainly inconclusive.ConclusionsIn a large all-adult and area-based population survey the effects of obesity-promoting minor-alleles of FTO and MCR4, and interactions with life style factors are age- and gender-related. These findings appear relevant when designing individualized treatment for and prophylaxis against obesity.

Genome-wide scale analyses identify novel BMI genotype-environment interactions using a conditional false discovery rate

“…Using the cFDR approach in combination with StructLMM, we detected 16 replicating loci (only five of which were identified and validated with a conventional two stage design) with evidence of G×E effects on BMI. Two (FTO and MC4R), had been previously established 5,7,9,10,15,36 , and were also detected when applying genome-wide FDR or twostep filtering approaches. In addition, for the first time we demonstrate evidence of G×E effects on BMI, in EFR3B, LINC7C and UNC79, replicating loci overlapping between cFDR and two-step filtering approaches.…”

“…Whilst G×E effects have already been identified for different traits, including body mass index (BMI) and obesity [3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15] , the number of robustly detected G×E effects remains small 2 .…”

Gene-environment interactions as the basis of health formation

“…3). Например, характер ассоциаций полимор-фных вариантов гена FTO с риском развития ожирения у детей различался в зависимости от уровня потребления ими витамина D, у взрослых -от уровня их физической активности, количества потребления напитков с искус-ственными подсластителями и от числа выкуриваемых сигарет; эффект полиморфных вариантов этого же гена на риск развития сахарного диабета 2-го типа у взро-слых зависел от типа диеты, которой они придержива-лись (средиземноморская диета, уровень потребления клетчатки, жира) [32,48,49]. Особенности диеты ока-зывали влияние и на ассоциации полиморфных вариан-тов других генов, для которых установлены ассоциации с метаболическим синдромом, уровнем липидных показа-телей (см.…”

“…Для мужчин и женщин с од-ними и теми же генотипами по rs9939609 гена FTO пока-зана разнонаправленная динамика изменения риска раз-вития ожирение в зависимости от числа выкуриваемых сигарет [32]. Это свидетельствует о том, что не только экзогенные, но и некоторые эндогенные факторы (гор-мональный фон, обменные процессы, сопутствующие заболевания и др.)…”

“…В свою очередь, наличие сахарного диабета (как и других патологий) у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы также сказывалось на характере ассоциативных связей с гене-тическими маркерами [52,53]. Интересным модификатором эффектов SNP на риск развития МФЗ является физическая активность, что по-казано в отношении влияния на риск развития ожирения вариантов гена FTO (риск снижается на 36-70 % и даже вообще нивелируется при более выраженных нагруз-ках) [32,54], вариантов гена CDKN2A/B на липидные показатели [35] и rs2070951 на клиническую депрессию и суицидальные наклонности [44].…”