Arylfluorsulfat‐basierte Elektrophile für die kovalente Proteinmarkierung

Abstract

Die selektive kovalente Modifikation eines Zielproteins wird in der chemischen Biologie und Wirkstoffforschung für Aufgaben von der Identifizierung und Charakterisierung von Proteinen und ihren Funktionen bis hin zur Entwicklung zielgerichteter Inhibitoren angewendet. Die meisten kovalenten Liganden weisen ein Affinitätsmotiv und eine elektrophile Gruppe auf, die mit einer nukleophilen Seitenkette des Zielproteins reagiert. Da das Elektrophil unspezifisch mit Nukleophilen reagieren und diese dadurch modifizieren kann, muss seine Reaktivität sorgfältig angepasst werden, um die Selektivität für das Zielprotein zu maximieren. Arylfluorsulfate, latente Elektrophile für die selektive Markierung kontextspezifischer Tyrosin‐ und Lysinseitenketten in Proteintaschen, werden seit jüngerer Zeit als elektrophile Gefechtsköpfe für selektive und kovalente Proteinmodifikationen eingesetzt. Ihr Potenzial für Anwendungen in der chemischen Biologie und Wirkstoffforschung wird in diesem Kurzaufsatz herausgestellt.

Cell‐Active, Reversible, and Irreversible Covalent Inhibitors That Selectively Target the Catalytic Lysine of BCR‐ABL Kinase

“…Compared to commonly used protein‐modifying electrophilic warheads, such as acrylamides, [17] vinyl sulfones, [18] and activated esters/amides, [19, 20] SuFEx‐based chemistry that makes use of sulfur(VI) fluorides, including arylfluorosulfates (Ar‐OSO 2 F) and arylsulfonyl fluorides (Ar‐SO 2 F), [21–23] are relatively weak electrophiles and have been used to successfully target lysine in a protein [5, 13, 14, 24] . Ar‐OSO 2 F in particular, is highly stable in aqueous conditions and considered a latent electrophile which becomes activated only under certain circumstances [25] . Taunton et al.…”

Ultrafast Flow Synthesis of o-Functionalized Benzenesulfonyl Fluorides and Subsequent SuFEx Connections via Lithiated Chemistry

“…Click chemistry is a powerful methodology for the synthesis of complex molecules via the molecular assembly of diverse modular building blocks in a highly efficient manner under mild conditions. , Notably, the past decade has witnessed a remarkably growing interest in sulfonyl fluorides, primarily attributed to the advent of sulfur­(VI) fluoride exchange (SuFEx) as the next generation of click chemistry, which is a simple, water- and oxygen-friendly reaction with high yields. − The unique reactivity–stability balance exhibited by sulfonyl fluorides, along with their capacity for diverse chemical transformations, has facilitated their widespread applications in organic synthesis, chemical biology, drug discovery, and materials science. − Specifically, arylsulfonyl fluorides have garnered considerable attention in the field of life science . Consequently, there is a high demand for studies focusing on the preparation and versatile utilization of sulfonyl fluorides, which have been actively pursued in practice. − …”