APOBEC3s: history of an antiviral and mutagenic protein family

Abstract

La réponse immunitaire innée est une réponse non spécifique qui constitue la première ligne de défense en cas d'infection, notamment en permettant l'élimination des pathogènes par phagocytose ou apoptose. Au sein des cellules immunitaires, cette réponse innée se caractérise entre autres par la synthèse de protéines nommées facteurs de restriction dont le rôle est d'inhiber la réplication virale. Parmi ces facteurs, les protéines de la famille APOBEC3 (Apolipoprotein B mRNA-editing Enzyme Catalytic polypeptide-like 3 ou A3) constituent des facteurs antiviraux majeurs qui ciblent de nombreux types de virus. L'une des cibles des A3 est le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) : l'activité désaminase de certaines A3 convertit une fraction des cytidines du génome viral en uridines et perturbe son expression. Néanmoins, le VIH-1 contrecarre les A3 en exprimant la protéine Vif qui les inhibe en détournant divers mécanismes cellulaires. Par ailleurs, les APOBEC3 participent au maintien de l'intégrité génétique par l'inhibition des rétroéléments mais contribuent également à la cancérogenèse, à l'image d'A3A et A3B, deux facteurs majeurs dans ce processus. L'éventail de leurs activités, combiné aux récentes études montrant leur implication dans la régulation de virus émergents (Zika, SARS-CoV-2), permettent d'envisager les A3 ainsi que leurs partenaires viraux comme axes thérapeutiques.

Degradation-Independent Inhibition of APOBEC3G by the HIV-1 Vif Protein

“…This allows the 48 K poly-ubiquitinylation of A3G and its redirection towards the proteasome, which ensures its degradation. Many studies have mapped the domains and peptide sequences involved in the interaction between Vif, A3G, and the ligase complex (Figure 2, and for recent reviews on these different domains see [33,41,81]). The crystal structure of the human Vif-EloB/C-Cul5-CBF-β (PDB: 4N9F) [85] and simian Vif-EloB/C-CBF-β (PDB: 6P59) [86] have been solved and allowed to validate most of the protein-protein interactions previously determined by mutagenesis and biochemical assays.…”

“…N-and C-terminal extremities (N-ter and C-ter, respectively) as well as interaction regions with several partners are colored and annotated on the structure. Adapted from[81].…”