Apical-to-Basolateral Transport of Amyloid-β Peptides through Blood-Brain Barrier Cells is Mediated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products and is Restricted by P-Glycoprotein

Abstract

Several studies have highlighted the close relationship between Alzheimer's disease (AD) and alterations in the bidirectional transport of amyloid-β (Aβ) peptides across the blood-brain barrier (BBB). The brain capillary endothelial cells (BCECs) that compose the BBB express the receptors and transporters that enable this transport process. There is significant in vivo evidence to suggest that P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) restrict Aβ peptides entry into the brain, whereas the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) seems to mediate apical-to-basolateral passage across the BBB. However, deciphering the molecular mechanisms underlying these in vivo processes requires further in vitro characterization. Using an in vitro BBB model and specific competition experiments against RAGE, we have observed a significant decrease in apical-to-basolateral (but not basolateral-to-apical) transport of Aβ1-40 and Aβ1-42 peptides through BCECs. This transport is a caveolae-dependent process and fits with the apical location of RAGE observed in confocal microscopy experiments. Inhibition of P-gp and BCRP using different inhibitors increases transport of Aβ peptides suggesting that these efflux pumps are involved in Aβ peptide transport at the BCECs level. Taken as a whole, these results demonstrate the involvement of the caveolae-dependent transcytosis of Aβ peptides through the BBB in a RAGE-mediated transport process, reinforcing the hypothesis whereby this receptor is a potential drug target in AD.

Blood–Brain Barrier Dysfunction as a Cause and Consequence of Alzheimer's Disease

“…Furthermore, Pgp may function independently of LRP-1 by limiting the influx of blood-borne Ab into the brain. 67 The pathways governing influx will be described in the next section. The cellular prion protein 68 and the multidrug transporters ABCG2 and 4 have also been shown to contribute to Ab efflux across the BBB, 69 although AD-relevant changes of these are presently unclear.…”

Role of ABC Transporters in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease

“…The results demonstrated ABCG2 to restrict the apical-to-basolateral permeability of Aβ isoforms, suggesting a role for this efflux transporter in preventing bloodborne Aβ peptides from entering the brain, but not in transporting the brain Aβ into blood. 62,63,124,125 Unlike ABCB1, expression analyses of 273 BBB-related genes performed by Xiong and colleagues showed that ABCG2 gene was significantly up-regulated in the brains of AD and CAA patients compared to age matched control group. 124 The authors explained ABCG2 gene up-regulation as a compensatory mechanism initiated by the pathological microenvironment in the neurovascular unit to reduce Aβ burden in the brain by preventing access of circulatory Aβ into the brain, or as an early vascular change involved in maintaining circulatory pool of Aβ and thus preventing Aβ clearance from perivascular or parenchymal pools.…”

La barrière hémato-encéphalique

“…Enfin, une augmentation de l'expression de RAGE est observée au niveau des microvaisseaux des patients atteints de la maladie d'Alzheimer [8,15]. Nous avons utilisé un modèle de BHE reproduisant in vitro les caractéristiques majeures de la BHE in vivo [6], et avons mis en évidence dans ce modèle la pré-sence exclusive de ce récepteur sur la face luminale (en contact avec le compartiment sanguin) des CEC [16]. En utilisant un inhibiteur compétitif de RAGE, nous avons démontré qu'il est capable d'intervenir dans l'influx de peptides A sans qu'aucune protéolyse ne soit observée.…”

“…L'ensemble de ces données suggère que les cellules endothéliales joueraient également un rôle dans la dégradation des peptides A cérébraux et que ces mécanismes de dégradation seraient moins efficaces lors de la maladie, contribuant ainsi à l'accumulation cérébrale de ces peptides. [16]. RAGE semble donc exclusivement impliqué dans l'influx des peptides A et un essai clinique utilisant un inhibiteur de ce récepteur est actuellement envisagé [17].…”

“…Là encore, les résultats diffèrent en fonction du modèle, de la méthode et du type cellulaire utilisés, et l'idée dominante à ce jour serait que les pompes d'efflux telles que la P-gp et BCRP empêcheraient l'influx de peptides A périphériques sans intervenir dans l'efflux du pool cérébral de peptides (Figure 3). Nos résultats sont en accord avec cette hypothèse, car nous avons récemment démontré dans notre modèle in vitro de BHE que la P-gp et BCRP étaient effectivement capables de restreindre l'entrée des peptides A dans le cerveau [16]. Les peptides A ne sont pas les seuls Les études se focalisant sur la BHE concernent bien évidemment les CEC mais très peu de travaux s'orientent vers les péricytes, éléments indispensables à l'établissement et au maintien des propriétés de la BHE in vivo.…”