Antinociceptive Effects of Peripheral Benzodiazepine Receptors

Abstract

Pretreatment of mice with Ro5-4864 or PK11195 inhibited the first- and second-phase responses in the formalin test and this effect was significantly reversed by aminoglutethimide, an inhibitor of pregnenolone synthesis, suggesting that the antinociceptive effect of the peripheral-type benzodiazepine receptor ligands is dependent on steroid formation. Doses of Ro5-4864 that did not produce an antinociceptive effect when injected by the intraperitoneal route presented an analgesic effect, if infected by the intracerebroventricular, intrathecal or intraplantar routes. PK11195 pretreatments with intrathecal, intracerebroventricular or intraplantar doses had no effect in the formalin test. These results suggest that the antinociceptive effect of Ro5-4864 reflects the influence of this ligand on steroid production not only in many nonneuronal peripheral tissues but also in the nervous system, while the antinociceptive action of PK11195 may be due to the stimulation of steroid synthesis only in nonnervous tissues.

Spinal translocator protein (TSPO) modulates pain behavior in rats with CFA-induced monoarthritis

“…It is hypothesized that TSPO may act by increasing the production of endogenous neurosteroids due to its role in cholesterol translocation, which then attenuate pain sensitivity through their action on other cellular elements (Mitchell et al, 2008; Papadopoulos et al, 2006b; Pathirathna et al, 2005; Schlichter et al, 2006). Previous studies have shown that intraperitoneally administered Ro5-4864 and PK11195 attenuated arthritis-associated nociception, and this effect may be dependent on steroid formation (Bressan et al, 2003; DalBo et al, 2004). However, these results are difficult to interpret as systemic administration of TSPO ligands affects TSPO throughout the body in its many functions (Bessler et al, 1992; Hardwick et al, 1999; Kletsas et al, 2004; Veenman et al, 2007; Veenman et al, 2008).…”

“…Immediately prior to administration, aliquots were thawed and diluted to concentrations of either 2.5 μg/μl or 0.5 μg/μl in 100% DMSO. Of note, few studies have used TSPO ligands intrathecally and there was little information in the literature regarding their intrathecal dosage (DalBo et al, 2004). As TSPO ligands only dissolve in polar solvents, DMSO was chosen as the drug solution such that the TSPO ligand was dissolved in 1 μl of 100% DMSO and then flushed through the catheter with 10 μl of saline.…”

Neurosteroid and pain

“…Le Ro5-4864 est une benzodiazépine spécifique du TSPO mitochondrial qui stimule la neurostéroïdogenèse (Tableau 1). Injecté chez des souris, à la périphérie (intraplantaire) ou dans le système nerveux central (intracérébroventriculaire, intrathécal), il réduit les comportements douloureux des phases I et II du test au formol [28]. À des concentrations similaires et par les mêmes voies d'administration, l'utilisation de l'antagoniste PK11195 n'a aucun effet à des concentrations compatibles avec une liaison spécifique sur le TSPO.…”

“…À des concentrations similaires et par les mêmes voies d'administration, l'utilisation de l'antagoniste PK11195 n'a aucun effet à des concentrations compatibles avec une liaison spécifique sur le TSPO. Pourtant, une action antinociceptive et anti-inflammatoire du PK11195 a été observée par le même groupe lorsqu'il est injecté par voie intrapéritonéale dans plusieurs modèles animaux de douleur inflammatoire [11,28,91]. Au contraire, le PK11195 exerce une action inhibitrice sur l'incorporation mitochondriale de cholestérol et sur la neurostéroïdogenèse.…”

“…Il s'oppose même en partie à l'action anti-inflammatoire de certaines benzodiazépines [68] et bloque l'effet antinociceptif induit par le stress [77]. L'action analgésique du Ro5-4864 semble être médiée par la production de neurostéroïdes puisque l'effet est bloqué par l'aminoglutéthimide [28], un inhibiteur de l'enzyme p450scc mitochondriale [16,22,79] et des aromatases [61]. Ce travail suggère que la stimulation de la neurostéroïdogenèse à différents niveaux du système nociceptif produit des effets analgésiques, mais ne permet pas de préciser quels sont les stéroïdes impliqués, ni leurs mécanismes d'action.…”