Anticorps humanisés en thérapeutique

Abstract

Dès le début du siècle dernier, un immunologiste, Paul Ehrlich, eut la vision que les anticorps seraient utilisés en thérapeutique comme des « balles magiques » [1]. Il a fallu près d'un siècle et la découverte des anticorps monoclonaux en 1975 par Georges Kohler et Cesar Milstein pour que cette vision se transforme en réalité [2]. Cette découverte permettait enfin d'obtenir un anticorps de spécificité unique en quantité importante, et l'équipe de Ron Levy décrivait en 1982 le premier succès de l'utilisation d'un anticorps monoclonal (AcM) en thérapeutique [3]. Celui-ci, utilisé pour le traitement de lymphomes B, laissait entrevoir une large utilisation thérapeutique des anticorps monoclonaux. Pourtant, au cours des 12 années suivantes, un seul AcM, l'anticorps Orthoclone OKT ® 3 (muromonab-CD3), recevra une autorisation des autorités réglementaires américaines (Food and drug administration, FDA) pour une utilisation clinique, en l'occurrence le traitement du rejet aigu d'allogreffes rénales, hépatiques ou cardiaques. Il faudra attendre 1994 pour qu'un autre AcM, le ReoPro ® (abxisimab), reçoive l'autorisation de la FDA pour une seconde utilisation clinique. Cet anticorps, dirigé contre un récepteur présent sur les plaquettes, est utilisé pour éviter la formation de caillots chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie cardiovasculaire. En fait, les années 80 et la première moitié des années 90 ont été marquées par deux faits majeurs : le premier est l'échec de nombreux essais cliniques réalisés avec des anticorps monoclonaux, en particulier pour le traitement des cancers. Ces échecs répétés avaient pour principale cause l'origine murine des anticorps utilisés, qui induisent constamment la formation d'anticorps humains dirigés contre les anticorps murins (AHAM). Dans 84 % des cas, cette réponse immune est importante [4] (Figure 1), d'autant plus que l'anticorps est utilisé de façon répétée et à forte dose. Ces AHAM entraînent une élimination rapide des anticorps murins et des effets adverses parfois fatals. De plus, les anticorps murins ont une demi-vie courte dans le sérum, ainsi qu'une capacité limitée pour recruter des effecteurs cellulaires ou les protéines impliquées dans la réponse immune et réaliser une cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps ou une cytotoxicité dépen-dante du complément [5]. Le second fait majeur est le développement de l'ingénierie génétique des anticorps, qui a permis de transformer progressivement les anticorps murins en anticorps humains. Cette transformation a d'abord conduit à la construction d'anticorps chimériques, dans lesquels les régions constantes des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines murines sont remplacées par des régions constantes humaines [6] (Figure 2 MEDECINE/SCIENCES 2005 ; 21 : 1054-62 Article disponible sur le site

Les anticorps radiomarqués pour le traitement des cancers

“…Les taux de réponse clinique sont considérés comme faibles, même s'ils ne le sont pas plus qu'avec la chimiothérapie. Le critère de stabilisation de la maladie, qui est aujourd'hui pris en compte dans le développement clinique de certains inhibiteurs de tyrosine-kinases (voir par exemple le cas du sorafenib 4 ) [20], n'a généralement pas été considéré pour la RIT [21]. Les résultats cliniques de la RIT mériteraient d'être reconsidérés dans ce sens, comme nous le verrons plus loin.…”

“…Cette action à distance produit un phénomène de feu croisé absent dans les autres approches. Le couplage d'un atome radioactif à une molécule d'anticorps, chimérique ou humanisé pour éviter d'immuniser les patients [4], ne pose en général pas de problème (Figure 1) et on dispose d'une gamme d'atomes radioactifs (Tableau I). De plus, l'internalisation de l'anticorps par la cellule cible n'est pas nécessaire à l'activité, mais n'est pas non plus un problème, car les métaux radioactifs restent piégés dans les cellules.…”

“…De plus, l'internalisation de l'anticorps par la cellule cible n'est pas nécessaire à l'activité, mais n'est pas non plus un problème, car les métaux radioactifs restent piégés dans les cellules. Les questions qui se posent aujourd'hui ne concernent donc plus la faisabilité clinique de la RIT, mais plutôt [4]. En effet, il faut reconnaître que l'efficacité thérapeutique de la RIT n'est pas encore démontrée dans les tumeurs solides ni dans d'autres hémopa- [42] et représentée à l'aide du logiciel Cn3D version 4.1.…”

XenoMouse: un tour de force pour l’obtention d’anticorps humains chez la souris

“…Dans le cas de la « XenoMouse », ces manipulations ont été réalisées dans des cellules souches embryonnaires (cellules ES pour embryonic stem). Les gènes codant les chaînes lourdes et légères kappa plementarity determining region) murines alors que les autres régions sont remplacées par des régions humaines [1]. Dirigé contre le VEGF (vascular endothelial growth factor), il est utilisé pour le traitement intraoculaire de la dégénérescence maculaire [2,11].…”