Anti-trypanosomal activity of non-peptidic nitrile-based cysteine protease inhibitors

Burtoloso, Antonio C. B.; Albuquerque, Sérgio de; Furber, Mark; Gomes, Juliana C.; Gonçalez, Cristiana; Kenny, Peter W.; Leitão, Andrei; Montanari, Carlos Alberto; Quilles, José Carlos; Ribeiro, Jean Francisco Rosa; Rocha, Jansle Vieira

doi:10.1371/journal.pntd.0005343

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“…efeito antiparasitário e antineoplásico. Parte dessas substâncias atuam como inibidores de cisteíno proteases, com descrição de atividade inibitória em catepsina L e cruzaína, 96,97 enquanto outras agem como inibidores da via PI3K/AKT/mTOR. 98 Catepsinas são endopeptidases lisossomais que estão envolvidas na degradação terminal de proteínas.…”

Section: Mutagenicidadeunclassified

Avaliação dos efeitos tóxicos de novas substâncias bioativas: detecção de estresse oxidativo e mutagenicidade

Rocha¹

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Primeiramente, gostaria de agradecer à minha família, em especial aos meus pais e à minha irmã, que sempre me apoiaram em todas as minhas decisões e por sempre confiarem em mim. Ao meu noivo e companheiro de laboratório Murillo, que contribuiu nos experimentos, esteve o tempo todo ao meu lado, me dando incentivo e suporte nos momentos de dificuldade, além de ser a minha inspiração diária para buscar sempre evoluir profissional e pessoalmente. Ao Prof. Dr. Andrei Leitão, que me recebeu muito bem em seu laboratório e me orientou neste trabalho, contribuindo muito para o meu crescimento científico. Ao Prof. Dr. Carlos Alberto Montanari, por me permitir fazer parte de seu grupo de pesquisa e trabalhar em seu laboratório. Aos meus colegas do Grupo NEQUIMED, que contribuíram direta ou indiretamente para a realização deste trabalho, em especial aos amigos Daiane, Ariel, Talita e Pedro que dividiram o laboratório e os momentos de dificuldades e conquistas ao longo desse período. Ao meu amigo e colega de laboratório Junior, que contribuiu para o meu crescimento científico, orientou nas minhas produções acadêmicas, além de ser um companheiro em todos os momentos nessa e nas futuras etapas da minha vida. Ao Prof. Dr. Anderson Ferreira da Cunha, pela colaboração com os experimentos e por me permitir aprender novas técnicas em seu laboratório, contribuindo para o meu crescimento científico. À Me. Carla Peres de Paula e à Me. Karina Lopes Teixeira pela colaboração com os ensaios qRT-PCR e Western blot e pela disposição e dedicação em me passar seus conhecimentos. À Companhia de Dança CAASO, que foi essencial nessa fase da minha vida, me proporcionando estar próxima a uma das minhas maiores paixões, que é dançar, além de me trazer grandes amizades. Às agências de fomento FAPESP, CAPES e CNPq pelo incentivo à pesquisa e apoio financeiro. Palavras-chave: Espécies reativas de oxigênio (ROS). Expressão enzimática. Teste Ames.

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Section: Mutagenicidadeunclassified

Avaliação dos efeitos tóxicos de novas substâncias bioativas: detecção de estresse oxidativo e mutagenicidade

Rocha¹

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“…In light of that, we designed and synthesized 24 non-dipeptidyl nitrile covalent inhibitors of Cz and two new dipeptidyl nitriles (Table 3). Methyl esters were produced from the commercial D-or L-amino acids, using thionyl chloride in dry methanol, following the procedure previously described (BURTOLOSO et al, 2017). The following step consisted in the preparation of the 2,2,2-trifluorophenyl amino acid intermediates, as previously described with slight modifications such as completely absence of water, and use of DME as a solvent for diastereoselective reduction of the imine to the desired amine with Zn(BH4)2 (HUGHES et al, 2007).…”

Section: Design Synthesis and Sar Of Nitrile Based Cruzain Inhibitorsmentioning

confidence: 99%

“…(chapter IV), over the last year our group focused on the synthesis of new derivates where the carbonyl group in P3/P2 position is replaced with a trifluoromethyl group (-CF3)(BURTOLOSO et al, 2017) and where the affinity is maintained or increased. However, this kind of replacement brought two challenges:increase number of chiral centers and higher cost of production.…”

mentioning

confidence: 99%

Design, synthesis and trypanocidal activity of cruzain reversible-covalent inhibitors

Cianni¹

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General procedure for imine reduction to amine 106 8.1.9. General procedure for Suzuki cross-coupling reaction 106 8.1.10. General procedure for the synthesis of primary sulfonamide 107 8.1.11. Synthesis and characterization of compounds present in chapter I 108 8.1.12. Synthesis and characterization of compounds present in chapter II 117 8.1.13. Synthesis and characterization of compounds present in chapter III 120 8.1.14. Synthesis and characterization of compounds present in chapter IV. 156 8.1.15. Synthesis and characterization of compounds present in chapter V 181

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“…Todos os compostos foram caracterizados como inibidores potentes da cisteíno protease [39], [40]. Em particular, são potentes inibidores da cruzaína, uma forma recombinante de cruzipaína [39].…”

Section: Avaliação Da Inibição Da Atividade Proteolíticaunclassified

Planejamento molecular, atividade tripanossomicida e anticancerígena de inibidores covalentes reversíveis de cisteíno proteases

Junior¹,

Carlos²

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Cysteine proteases (CP) activity has been related to different pathologies, such as leishmaniasis, Chagas disease and some types of cancer. Due to the homology between cysteine proteases expressed by these cellular systems, it was investigated here the importance of these enzymes for the development and establishment of these diseases based on the in vitro biological activity of novel reversible cysteine protease inhibitors. In general, inhibitors had a significant inhibitory activity of cysteine proteases in all assays, with a maximum inhibition of 42 % for Neq0554 concerning the CP activity expressed by Leishmania spp. and 76 % to CP activity expressed by pancreatic cancer cells. Different profiles of biological activity were observed between the cellular systems, but all substances had significant CP activity suppression, in cytostatic levels after the inhibition of CPA. When the inhibitors were tested against Leishmania spp., the cell growth was suppressed by at least 67 %, with maximum inhibition of 95% for Neq0551 at 10 μM. Similarly in pancreatic cancer cells, changes in the cell cycle profile were the most evident results, as well as the suppression of migration and colony formation ability, with 50 % retention of the colony development of MiaPaCa-2 cells by Neq0554 at 10 μM. In contrast, to protozoa from Trypanosoma cruzi Y strain, the inhibitors tested showed an interesting selectivity against the parasites concerning the host cell LLC-MK2, also promoting the in vitro cell invasion suppression in about 80% when the host cell was pre-treated with Neq0662 10 μM for 2 h. Finally, the encapsulation of Neq0554 promoted an increase in its anticancer activity against pancreatic cancer cells, with IC 50 of 79 μM alongside > 200 μM to fibroblast cells, besides increasing its selectivity. In general, the results corroborate the hypothesis that the inhibition of cysteine proteases in the cellular systems is efficient to promote cytostatic effects, being an interesting tool to be used as control and development suppression of some pathologies. Also, CP activity in protozoa cells and pancreatic cancer showed a similar profile of action, in which cysteine protease inhibitors did not promote death at a significant level for the cells, but emphasized cytostatic effects about cell growth.

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Anti-trypanosomal activity of non-peptidic nitrile-based cysteine protease inhibitors

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Design, synthesis and trypanocidal activity of cruzain reversible-covalent inhibitors

Planejamento molecular, atividade tripanossomicida e anticancerígena de inibidores covalentes reversíveis de cisteíno proteases

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