Antagonism of cysteinyl leukotrienes and their receptors as a neuroinflammatory target in Alzheimer’s disease

Bioactive lipids and their metabolism: New therapeutic opportunities for Parkinson's disease

“…Different from the structure of LTs such as LTA4 and LTB4, cystyl‐LTs such as LTC4, LTD4 and LTE4 are generated via the 5‐LOX pathway. Recent experimental studies have underlined the importance of cystyl‐LTs as a major inflammatory lipid mediator in neurodegeneration such as PD and AD (Singh, 2020). Both blocking the 5‐LOX pathway and inhibiting cystyl‐LTs receptors (cystLT1 and cysLT2) could elicit a robust improvement in neuropathological processes during neurodegeneration in vitro and in vivo (Chen et al, 2020; Kang et al, 2013; Rahman et al, 2019).…”

Anti-leukotriene drugs in the therapy of inflammatory diseases

“…W przebiegu chorób neurodegeneracyjnych obserwuje się wysokie stężenia CysLT oraz silną ekspresję elementów szlaku 5-LOX (5-LOX, FLAP, LTA4H, LTC4S) i CysLTR w neuronach i komórkach mikrogleju [113,114]. Ekspresja elementów szlaku 5-LOX zwiększa się z wiekiem, skutkiem czego jest nasilenie produkcji CysLT [73]. Ich nadprodukcja w przebiegu choroby Alzheimera prowadzi do nadmiernej aktywacji CysLT1R, która prowadzi do aktywacji części promotorowej genu BACE1.…”

“…Ich nadprodukcja w przebiegu choroby Alzheimera prowadzi do nadmiernej aktywacji CysLT1R, która prowadzi do aktywacji części promotorowej genu BACE1. Gen ten koduje enzym β-sekretazę, która uwalnia β-amyloid (Aβ) z prekursorowego białka amyloidowego [73]. Aβ nasila produkcję ROS, które poprzez aktywację PLA2 przyczyniają się do uwalniania AA z błon komórkowych, co zamyka koło interakcji CysLT i Aβ [115].…”

“…Neurotoksyczność może być również wywołana nadmierną aktywnością komórek mikrogleju, które poprzez wydzielanie CysLT mogą prowadzić do astrocytozy i w konsekwencji do uszkodzenia neuronów i tworzenia blizn glejowych [75,83,117]. Stosowanie inhibitorów 5-LOX i FLAP hamuje akumulację Aβ w tkankach [114,118], natomiast antagoniści CysLT1R hamują aktywność TNF-α, IL-1β i szlaku NF-κB, co prowadzi do wyciszenia aktywności β-sekretazy oraz zmniejszenia stresu oksydacyjnego i poprawy funkcji poznawczych [73]. Działanie LTRA hamuje proces zapalny oraz zmniejsza przepuszczalność bariery krew-mózg, wobec czego mogą być one stosowane w przywracaniu prawidłowej funkcji i struktury układu nerwowego [117,119].…”

“…Blokowanie CysLT1R montelukastem lub pranlukastem może być skuteczne w leczeniu choroby Alzheimera przez zmniejszenie neurotoksyczności indukowanej Aβ, wyciszanie stanu zapalnego, hamowanie aktywności szlaków proapoptotycznych neuronów oraz poprawę funkcji poznawczych, przede wszystkim pamięci [116,119]. Montelukast znajduje się II fazie badań klinicznych w leczeniu choroby Alzheimera, gdzie bada się jego potencjalne działanie nasilające wytwarzanie nowych neuronów, zmniejszające stan zapalny, poprawiające pamięć i funkcje poznawcze [73,120].…”