Analysis of CYP3A4-HIV-1 protease drugs interactions by computational methods for Highly Active Antiretroviral Therapy in HIV/AIDS

Mannu, Jayakanthan; Chandrasekar, Sanniyasi; Muthukumaran, Jayaraman; Mathur, Premendu P.

doi:10.1016/j.jmgm.2009.10.005

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“…23 Esta estrutura foi utilizada previamente em um outro estudo de ancoragem, portanto, foi escolhida para a abordagem aqui apresentada. 16 A enzima foi elucidada por cristalografia de raios-X, com resolução de 2,05 Å. 24 26 foi utilizado como escolha para conduzir os estudos no alvo CYP3A4.…”

Section: Metodologia Computacionalunclassified

“…A caixa foi posicionada na região catalítica da enzima entre o grupamento o grupo prostético heme e a serina-119 do CYP3A4. 16 As dimensões da caixa no eixo X-, Y-e Z-foram, respectivamente, 58 Å 72 Å 70 Å com espaça-mento de 0,375 Å. Essas definições foram feitas com base em artigo prévio usando mesma enzima. 16 O algoritmo Genético Lamarckiano (GA-LS) foi escolhido para busca das melhores conformações com 100 corridas para cada ligante (algoritmo genético com busca local).…”

Section: Metodologia Computacionalunclassified

“…16 As dimensões da caixa no eixo X-, Y-e Z-foram, respectivamente, 58 Å 72 Å 70 Å com espaça-mento de 0,375 Å. Essas definições foram feitas com base em artigo prévio usando mesma enzima. 16 O algoritmo Genético Lamarckiano (GA-LS) foi escolhido para busca das melhores conformações com 100 corridas para cada ligante (algoritmo genético com busca local). Durante o processo de busca, a enzima foi mantida rígida, ao passo que os ligantes foram mantidos flexíveis.…”

Section: Metodologia Computacionalunclassified

“…15 O citocromo P450 (CYP450) corresponde a um conjunto de enzimas da superfamília do heme--tiolato, responsáveis pelo metabolismo oxidativo de xenobióticos. 16 Em geral, os fármacos são metabolizados para evitar efeitos tóxicos de acumulação. As proteínas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 do CYP450 humano são as isoformas principais, as quais desempenham um papel importante no metabolismo oxidativo de 90% dos princípios ativos de medicamentos atualmente em uso clínico.…”

Section: Introductionunclassified

“…Dentre essas isoformas, o CYP3A4 está envolvida no metabolismo de mais de 50% dos fármacos e outros xenobióticos. 16 As interações do tipo erva-fármaco devem ser consideradas como fonte importante de alterações dos efeitos de medicamentos, visto que produtos vegetais são utilizados comumente como condimento na culinária ou na medicina popular. Um exemplo dessas interações é o caso com o suco de toranja (um híbrido, resultante do cruzamento do pomelo com a laranja), que acarreta em acentuadas interações erva-fármaco principalmente devido à inibição do CYP3A4 intestinal, resultando no aumento da concentração plasmática de felodipina, nitrendipina, saquinavir, ciclosporina, terfenadina e outros compostos.…”

Section: Introductionunclassified

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A influência da piperina na biodisponibilidade de fármacos: uma abordagem molecular

2014

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. Piperine is the major alkaloid of Piper nigrum Linn., used as a spice and in folk medicine. We present a molecular docking study supporting experimental data on the enhancement in bioavailability of propranolol, theophylline, phenytoin, nevirapine, nimesulide, pyrazinamide, carbamazepine, and spartein in the presence of piperine. The complex formed with piperine and CYP3A4 was shown to be the most stable of all, with a binding energy of -8.60 kcal/mol. This explains the related mechanism of drug-herb interaction, since the better anchoring of piperine in the active site of CYP3A4 can hinder the drug-enzyme interaction, thereby increasing the bioavailability of the drugs studied.Keywords: piperine; enzymatic inhibition; molecular docking. INTRODUÇÃOPiperina (1-piperoil-piperidina, 1) é o alcalóide principal da pimenta-do-reino ou pimenta preta (Piper nigrum Linn.), a qual é comumente usada como condimento e também em vários preparos tradicionais da medicina popular. nimesulida (6), 11 pirazinamida (7), carbamazepina (8) 12 e teofilina (9), 7 quando co-administrados com a piperina (1) (Figura 1). Em adição, alguns trabalhos relatam que a utilização de espécies de Piper spp. em geral, seja na dieta tradicional bem como em formulações à base de plantas, pode ser responsável pelo aumento da biodisponibilidade de fármacos, modulando seus metabolismos ao nível do complexo enzimático citocromo P450 (CYP450).13,14 Outros estudos têm demonstrado que a piperina (1) inibe a atividade constitutiva e induzida do CYP 450 in vitro e in vivo.15 O citocromo P450 (CYP450) corresponde a um conjunto de enzimas da superfamília do heme--tiolato, responsáveis pelo metabolismo oxidativo de xenobióticos. 16Em geral, os fármacos são metabolizados para evitar efeitos tóxicos de acumulação. As proteínas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 do CYP450 humano são as isoformas principais, as quais desempenham um papel importante no metabolismo oxidativo de 90% dos princípios ativos de medicamentos atualmente em uso clínico. Dentre essas isoformas, o CYP3A4 está envolvida no metabolismo de mais de 50% dos fármacos e outros xenobióticos. 16 As interações do tipo erva-fármaco devem ser consideradas como fonte importante de alterações dos efeitos de medicamentos, visto que produtos vegetais são utilizados comumente como condimento na culinária ou na medicina popular. Um exemplo dessas interações é o caso com o suco de toranja (um híbrido, resultante do cruzamento do pomelo com a laranja), que acarreta em acentuadas interações erva-fármaco principalmente devido à inibição do CYP3A4 intestinal, resultando no aumento da concentração plasmática de felodipina, nitrendipina, saquinavir, ciclosporina, terfenadina e outros compostos. 17,18 Mecanismos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos têm sido considerados para explicar essas interações. As interações farmacodinâmicas são causadas ao nível da interação molécula-alvo de duas ou mais substâncias com efeitos similares ou opostos. Nesse caso, há uma alteração da resposta por parte do usuário sem afet...

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Section: Metodologia Computacionalunclassified

Section: Introductionunclassified

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A influência da piperina na biodisponibilidade de fármacos: uma abordagem molecular

2014

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Current Approaches for Investigating and Predicting Cytochrome P450 3A4-Ligand Interactions

Sevrioukova

Poulos

2015

Advances in Experimental Medicine and Biology

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Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is the major and most important drug-metabolizing enzyme in humans that oxidizes and clears over a half of all administered pharmaceuticals. This is possible because CYP3A4 is promiscuous with respect to substrate binding and has the ability to catalyze diverse oxidative chemistries in addition to traditional hydroxylation reactions. Furthermore, CYP3A4 binds and oxidizes a number of substrates in a cooperative manner and can be both induced and inactivated by drugs. In vivo, CYP3A4 inhibition could lead to undesired drug-drug interactions and drug toxicity, a major reason for late-stage clinical failures and withdrawal of marketed pharmaceuticals. Owing to its central role in drug metabolism, many aspects of CYP3A4 catalysis have been extensively studied by various techniques. Here, we give an overview of experimental and theoretical methods currently used for investigation and prediction of CYP3A4-ligand interactions, a defining factor in drug metabolism, with an emphasis on the problems addressed and conclusions derived from the studies.

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Computational analysis of CYP3A4-mediated metabolism to investigate drug interactions between anti-TB and anti-HIV drugs in HIV/TB co-infection

2013

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Analysis of CYP3A4-HIV-1 protease drugs interactions by computational methods for Highly Active Antiretroviral Therapy in HIV/AIDS

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A influência da piperina na biodisponibilidade de fármacos: uma abordagem molecular

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