An Unusual Terpene Cyclization Mechanism Involving a Carbon–Carbon Bond Rearrangement

Abstract

Terpene cyclization reactions are fascinating owing to the precise control of connectivity and stereochemistry during the catalytic process. Cyclooctat-9-en-7-ol synthase (CotB2) synthesizes an unusual 5-8-5 fused-ring structure with six chiral centers from the universal diterpene precursor, the achiral C 20 geranylgeranyl diphosphate substrate. An unusual new mechanism for the exquisite CotB2-catalyzed cyclization that involves a carbon-carbon backbone rearrangement and three long-range hydride shifts is proposed, based on a powerful combination of in vivo studies using uniformly 13 C-labeled glucose and in vitro reactions of regiospecifically deuteriumsubstituted geranylgeranyl diphosphate substrates. This study shows that CotB2 elegantly demonstrates the synthetic virtuosity and stereochemical control that evolution has conferred on terpene synthases.

Identification of amino acid networks governing catalysis in the closed complex of class I terpene synthases

“…7 A and B, and SI Appendix, Fig. S7 B-F) (51,52). Analysis of the cyclization trajectories of closed CotB2 also enabled the elucidation of the molecular basis for the generated alternate macrocycles yielded upon mutagenesis that have recently been reported (SI Appendix, Fig.…”

Unrivalled diversity: the many roles and reactions of bacterial cytochromes P450 in secondary metabolism

“…54 The cyclooctatin gene cluster in Streptomyces melanosporofaciens is responsible for the biosynthesis of the unusual eponymous diterpene, the skeleton of which is formed via an unusually complex and cryptic rearrangement pathway. 55 The two encoded P450s CotB3 and CotB4 catalyse simple, regio-and stereospecic methylene and methyl hydroxylations. 56 Although again, the operon contains no redox partners for the P450s, it has been shown that heterologous co-expression of a reductase/ferredoxin system from Streptomyces afghaniensis led to more efficient in vitro oxidation than the putidaredoxin/reductase system.…”

Pristinol, ein Sesquiterpen‐Alkohol mit ungewöhnlichem Gerüst aus Streptomyces pristinaespiralis

“…Dieses Experiment verweist auf die 1,2-Hydridverschiebung von D zu E und bestätigt somit Wegbi, während Wegbii ausgeschlossen werden kann. [8,10,21] Auch in einigen anderen Fällen wie für Cyclooctat-9-en-7-ol wurden durch Markierungsexperimente überraschende mechanistische Einblicke erhalten. Über eine ähnlich strenge Kontrolle des Schicksals der geminalen Methylgruppen wurde zuvor für eine Reihe anderer Te rpencyclasen berichtet.…”

“…Letztlich resultiert die Inkubation von (13-13 C)FPP [16] in einem Einbau der Markierung ausschließlich in C13 von 6,w as den strikten stereochemischen Verlauf der Cyclisierung von FPP zu A unter Angriff von C11 von der Si-Seite belegt (Abbildung 2C). [10] Der EI-MS-Fragmentierungsmechanismus von 6 wurde mittels eines Ansatzes untersucht, den wir vor kurzem für Studien an epi-Isozizaen entwickelt haben. [20] Zusammengefasst zeigen diese Experimente eine klare Cyclisierung von FPP zu 6 über Wegbi, der überraschenderweise nicht die direkte Route repräsentiert.…”

“…Die meisten dieser Strukturen (75 %) enthalten wenigstens einen Sechsring (Tabelle S1). Während das Cyclooctansystem ein seltenes Strukturelement von Sesquiterpenen ist, tritt dieses Motiv recht häufig in einigen wichtigen Diund Sesterterpenen wie den Fusicoccadienen, [6] den Ophiobolinen, [7] Sesterfisherol, [8] Taxa-4,11-dien, [9] Cyclooctat-9en-7-ol [10] und Odyverdien Aa uf. Cyclobutan-(10 %) und Cyclooctansysteme (7 %) sind selten, und noch grçßere Ringe finden sich nur in Einzelfällen.…”