An integrated approach to characterize genetic interaction networks in yeast metabolism

Abstract

Intense experimental and theoretical efforts have been made to globally map genetic interactions, yet we still do not understand how gene-gene interactions arise from the operation of biomolecular networks. To bridge the gap between empirical and computational studies, we: i) quantitatively measure genetic interactions between ~185,000 metabolic gene pairs in Saccharomyces cerevisiae, ii) superpose the data on a detailed systems biology model of metabolism, and iii) introduce a machine-learning method to reconcile empirical interaction data with model predictions. We systematically investigate the relative impacts of functional modularity and metabolic flux coupling on the distribution of negative and positive genetic interactions. We also provide a mechanistic explanation for the link between the degree of genetic interaction, pleiotropy, and gene dispensability. Last, we demonstrate the feasibility of automated metabolic model refinement by correcting misannotations in NAD biosynthesis and confirming them by in vivo experiments.

Model-based identification of drug targets that revert disrupted metabolism and its application to ageing

“…4). GSMMs have been used for a variety of applications [5][6][7][8][9][10] including drug discovery 2 and metabolic engineering tasks 11 . Over the last 6 years, GSMM has been successfully used for modelling human metabolism as well, both in health and disease 3,[12][13][14][15][16] .…”

Computational evaluation of cellular metabolic costs successfully predicts genes whose expression is deleterious

“…They offer a powerful tool for predicting the outcomes of genetic perturbations through testable mechanistic explanations. Notably, GSMMs have been quite successful in predicting phenotypes of loss-of-function mutants (28)(29)(30), and therefore hold considerable promise to successfully predict the outcomes of induced gene overexpression as well. A GSMM typically includes a stoichiometric matrix, which represents the network's topology, constraints (e.g., thermodynamic or environmental constraints) applied to it, and gene-protein associations.…”

Az anyagcsere szerkezetének hatása a genetikai interakciókra és a genomszerveződésre

“…Adott gén (mind pozitív mind negatív) GI-inak száma erős pozitív korrelációt mutat azzal, hogy egymagában kiütve mennyire csökkenti a rátermettséget (összesítve r=0,73 ). Ennek lehetséges oka, hogy a rátermettségre jelentős hatással levő gének pleiotrópiájának mértéke is nagyobb, azaz több különböző funkciót és génműködést befolyásolnak ezek a mutációk, s így több más gén befolyásolhatja ezen mutációk hatását Szappanos et al, 2011).…”

“…Ezután azt a kérdést vizsgálom, hogy az FBA mint egyszerű biokémiai modell, illetve anyagcserehálózati és funkcionális genomikai adatok felhasználásával épített statisztikai / adatbányászati modellek mennyire képesek előrejelezni az anyagcseregének GI-it, illetve a különböző módszerek predikciói hogyan viszonyulnak egymáshoz. Eredményeim egy nagyobb projekt részét képezve kerültek közlésre (Szappanos et al, 2011). Azt, hogy két gén GI-ban van-e egymással, egy korábban optimalizált 5 küszöbérték alapján definiálták: |ε| > 0.08 és p < 0.05.…”

“…A funkcionális modulok vizsgálatánál ez jelentheti a hagyományos funkcionális csoportosítás tökéletlen voltát és a modell hibás fluxus kapcsoltság predikcióját (Marashi and Bockmayr, 2011). Az FBA modell alacsony GI találati arányának okai között lehet az egyes mutánsok rátermettségének hibás becslése, a szabályzásra vonatkozó információk hiánya, vagy a hálózat annotációjának hibái (Szappanos et al, 2011).…”