An Evaluation of Eptacog Alfa in Nonhaemophiliac Conditions

Abstract

We have analysed the published literature on eptacog alfa (recombinant factor VIIa; rFVIIa) for nonhaemophiliac conditions with the aim of determining its current place in therapy. Initial surgical and/or medical management is required for any patient with life-threatening bleeding. In those with continued life-threatening bleeding (i.e. despite maximal surgical and/or medical therapy), eptacog alfa may be considered as additional therapy, in exceptional circumstances. There is good evidence from systematic reviews and randomized controlled trials (RCTs) that eptacog alfa stops bleeding in adults with intracerebral haemorrhage (ICH) if it is given within 4 hours of symptom onset. However, a recent phase III RCT suggests that it does not improve clinically relevant long-term outcomes (death and disability). There is also good evidence against prophylactic use of eptacog alfa during orthotopic liver transplantation or liver resection, and in treating variceal and nonvariceal haemorrhage in patients with cirrhosis. The evidence for the use of eptacog alfa for unexpected life-threatening bleeding in liver, cardiac or other surgery, or in blunt trauma, is not robust. In these circumstances, it should only be given as part of a clinical trial or in exceptional cases when other therapies have failed. The evidence for use of eptacog alfa in penetrating trauma is lacking. Conflicting RCT results exist for the prophylactic use of eptacog alfa in elective surgery; therefore, it cannot be recommended in this situation. There is insufficient evidence for a primary role of eptacog alfa in reversal of anticoagulation with heparin-like molecules and novel anticoagulant agents. There are effective therapies that correct all warfarin-induced factor deficiencies; thus, off-label use of eptacog alfa for reversal of warfarin should only be considered in the context of ICH. The evidence for eptacog alfa use in children is limited. The only RCT is in cardiac surgery for congenital heart disease, where eptacog alfa prophylaxis was actually associated with increased time to chest closure. It may be of potential benefit in some children with life-threatening bleeding in the context of trauma, surgery or liver disease (as additional therapy when surgical and/or medical control of bleeding has failed), but the overall benefit-risk ratio may be unfavourable if there is an underlying risk of thromboembolism (e.g. trauma, congenital heart disease, other hyperviscous or hypercoagulable states, presence of arterial or central venous catheters). Thromboembolism may be associated with eptacog alfa use. Although the magnitude of this risk and possible predisposing factors are not clearly delineated, some data suggest increased risk at higher doses. Variable effects of eptacog alfa use on mortality have been shown in a pooled analysis of RCTs. Data from some observational studies and postmarketing surveillance suggest an increased risk of thromboembolism associated with off-label uses. Further well designed studies are required to more definitively ...

Rol del factor VII recombinante activado en pacientes neuroquirúrgicos y neurocríticos

“…A pesar de que no existen evidencias que apoyen definitivamente su uso 124 , la eficacia del fármaco ha extendido su aplicación a otras situaciones que se incluyen como fuera de guía clínica o de uso compasivo (off-label) 5 , por ejemplo: en el déficit congénito de factor XI 133 , trombocitopenias refractarias 142 y trombopatías como la púrpura trombocitopénica, así como en el síndrome de Bernard Soulier o la enfermedad de von Willebrand 77,115 y en la hemorragia postparto o complicaciones obstétricas. Otras aplicaciones relevantes son: a) la hemorragia gastrointestinal, la asociada a pancreatitis o por quemadura extensa, b) en los traumatismos graves y/o hemorragias con riesgo vital cuando fracasan las medidas convencionales 11,86,115 , y c) en pacientes con déficit de producción de trombina 76 . También parece presentar eficacia en el bloqueo de los efectos de nuevos fármacos anticoagulantes como el fondaparinux, del que no dispone de antídoto específico 12,77,96 y el idraparinux, un pentasacárido con una vida media de 5,5 días 13 .…”

“…Por otro lado, el fármaco puede favorecer la liberación de citoquinas proinflamatorias 87 . Los eventos trombóticos se han situado en torno al 1-2% en los pacientes hemofílicos 77,85 , aunque la incidencia parece mayor en las indicaciones "off-label" 53,86,103,106,116 y con dosis elevadas del fármaco 86 . Una revisión de 13 ensayos clínicos realizados hasta 2005, en indicaciones ajenas a la hemofilia, mostró un 5,3% de eventos adversos en los pacientes que recibían placebo, frente a un 6,0% en los que recibían el tratamiento activo 78 .…”

“…El citado ensayo en fase III 92 , criticado por los criterios de inclusión empleados 71 ha frenado la utilización del aFVIIr en la HIC, aunque sugiere un posible efecto beneficioso en pacientes con riesgo elevado de expansión del hematoma 135,143 o en algunos subgrupos concretos: <70 años, volumen de hematoma ≤60 mL, extensión ventricular ≤5 mL, y tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el tratamiento de ≤2,5 horas 86,105 ; aunque como todo análisis de subgrupos, estos hallazgos deberían servir para generación de nuevas hipótesis de investigación, más que como resultado definitivo 47 . Otras series no aleatorizadas de pacientes con HIC que se trataron con aFVIIr, insisten en el aumento de complicaciones trombóticas, elevación de troponinas e infarto de miocardio 134 , así como en el empeoramiento de la hidrocefalia en caso de extensión intraventricular del sangrado 132 .…”

“…A la vista de estos resultados, se ha recurrido de forma esporá-dica al aFVIIr en procedimientos neuroquirúrgicos, aunque su empleo en estas circunstancias no se aconseje 86 . Se han publicado al menos un caso aislado 131 y 3 series del uso de aFVIIr en poblaciones pediátricas.…”

“…De forma esporádica, se ha comunicado la eficacia del fármaco en el control de la hemorragia, asociada a la coagulopatía dilucional, en la cirugía de la fusión espinal por escoliosis infantil 137 , donde podría ser una indicación adecuada 86 . Los resultados de un ensayo clínico aleatorio sobre seguridad del aFVIIr, administrado en 3 dosis de 30, 60 y 120 μg•Kg -1 , realizado en 49 pacientes con esta patología, no han demostrado aumento de complicaciones trombóticas, pero sí una reducción del sangrado y el requerimiento transfusional 119 , aunque el pequeño tamaño muestral no permite extraer conclusiones definitivas.…”