Amiodarone-induced Pulmonary Inflammation: Correlation with Drug Dose and Lung Levels of Drug, Metabolite, and Phospholipid

Abstract

To investigate the hypotheses that amiodarone-induced pulmonary inflammation may be related to direct drug toxicity, groups of 10 or more Wistar rats were fed amiodarone by gavage at concentrations of 175, 300, 400, and 500 mg/kg/day, or vehicle alone. After 6 wk of drug feeding, the rats were examined for histologic and cellular evidence of pulmonary inflammation. In addition, the amounts of amiodarone, the major metabolite of amiodarone N-desethylamiodarone (N-des), and phospholipid in the lungs were determined. We found that rats fed 175 mg/kg of amiodarone were essentially no different from control animals. The 175 mg/kg group had normal lung histologies, no change in lavage cell counts or differential counts, and very little amiodarone, N-des, or phospholipid in the lungs. In contrast, the three high-dose groups had abnormal lung histologies along with increases in lavage cell counts and change in differential counts. There were also significant increases in the amounts of amiodarone, N-des, and phospholipid in the lung. We conclude that the development of amiodarone-induced pulmonary inflammation is dose dependent, and that there is a direct correlation between the amount of amiodarone, N-des, and phospholipid in the lung with the development of inflammation. It therefore appears that the drug is directly toxic to lung tissue.

Estudo do efeito da amiodarona sobre o peso corpóreo e sobre determinantes morfológicos e citopatológicos do pulmão em ratos machos e fêmeas das linhagens Wistar, Wistar-Kyoto e SHR

“…Dessa maneira, foi possível verificar-se diferenças entre as linhagens e entre sexos. A linhagem Wistar é menos suscetível à amiodarona quando comparada com a linhagem Fischer-344 (10,12) . Entretanto, em ratos Wistar tratados com a droga têm sido descritas alterações na celularidade do LBA e presença de macrófagos alveolares "espumosos", semelhantes aos encontrados na linhagem Fischer-344 e em humanos tratados com a droga (10) .…”

“…Entretanto, em ratos Wistar tratados com a droga têm sido descritas alterações na celularidade do LBA e presença de macrófagos alveolares "espumosos", semelhantes aos encontrados na linhagem Fischer-344 e em humanos tratados com a droga (10) . Pneumonite droga-induzida não tem sido observada em ratos Wistar (12) , exceto por Carvalho et al (24) após tempo prolongado de tratamento, porém, com características anatomopatológicas diferentes das observadas em pulmões de ratos Fischer-344 e de humanos portadores da doença.…”

“…A amiodarona, assim como outras drogas anfifílicas catiônicas, induz fosfolipidose em células de diversos tecidos (3,6,(10)(11)(12)(13) : células pulmonares, hepáticas, células de Schwann, células endoteliais, pele, córnea e leucócitos periféricos. Esse fenômeno -indicativo de distúrbio no catabolismo intracelular de fosfolípides -manifesta-se morfologicamente pela presença de inclusões lamelares ricas em gordura.…”

“…Na toxicidade pulmonar induzida por amiodarona o aspecto proeminente é o desenvolvimento de fosfolipidose em vários tipos de células, como macrófagos alveolares, células endoteliais, células epiteliais tipo II, células intersticiais e fibroblastos (3,7,(10)(11)(12)(13)(14)(15) . Vários estudos descrevem aumento da celularidade do lavado broncoalveolar (LBA), mas os resultados são conflitantes sobre a contagem diferencial de células, havendo relatos de predomí-nio de macrófagos, de linfócitos e de neutrófilos (16)(17)(18)(19)(20)(21)(22)(23) .…”

“…Ratos Fischer-344 desenvolvem inflamação pulmonar com doses relativamente pequenas do fármaco por tempo de administração curto (10)(11)(12) . Em ratos da linhagem Wistar, Wilson et al (12) não conseguiram induzir pneumonite com a droga e não observaram alterações significativas na celularidade do LBA. Por outro lado, Carvalho et al (24) induziram, em ratos Wistar, processo inflamatório pulmonar utilizando amiodarona por via oral em doses pequenas e por tempo prolongado (três meses).…”