Aminolysis of phenyl salicylate in acetonitrile. A study of intramolecular catalysis in an aprotic solvent

Abstract

Phenyl salicylate reacts considerably faster than phenyl o-methoxybenzoate in acetonitrile solutions of «-butylamine. The nature of this anchimeric assistance by the o-hydroxyl group was investigated because of the relevance of intramolecular catalysis in aprotic media to the mechanism of enzyme action. The reactions have the following properties: (1) the aminolyses of the two esters are both second order in amine; (2) triethylenediamine, an unhindered tertiary amine, catalyzes both reactions; (3) «-butylamine hydrochloride inhibits slightly the rate of aminolysis of phenyl salicylate, whereas the hydrochloride salt catalyzes the aminolysis of phenyl omethoxybenzoate; (4) there is no spectrophotometric evidence for ion or ion-pair formation between amine and phenyl salicylate. These results are consistent with an intermolecular general base-intramolecular general acid mechanism for the reaction of phenyl salicylate with «-butylamine in acetonitrile.Phenyl salicylate (A) reacts considerably faster with «-butylamine in acetonitrile than does phenyl omethoxybenzoate (B). This anchimeric assistance by the o-hydroxyl group was of great interest to us because of the relevance of catalysis in aprotic media to the mechanism of enzyme action.1-4 For example, the catalytic site of crystalline chymotrypsin contains a carboxyl group buried among hydrophobic side chains.5 Unfortunately, nothing is really known about the mechanism and efficiency of intramolecular catalytic processes in aprotic solvents. Snell and coworkers1 2 345are the only ones who have determined the kinetics of an intramolecular catalyzed ester reaction in a nonhydroxylic medium. They found that the rate of aminolysis of methyl salicylate in dioxane is greater than that of phenyl p-hydroxybenzoate, but they did not specify the mechanism of the catalysis. The results of our experiments with phenyl salicylate lead to more detailed conclusions about the role of the hydroxyl group.cnnn"ttmnr.w- Experimental SectionMaterials. Phenyl salicylate (Eastman) was crystallized twice from hexane • and dried under reduced pressure. «-Butylamine (Fisher) was distilled over calcium hydride using a 10-in. vacuumjacketed Vigreux column. Acetonitrile (Eastman Spectro) was boiled under reflux over anhydrous sodium carbonate for 2 hr and distilled then and stored under nitrogen. «-Butylamine hydrochloride was crystallized from methanol-ethyl acetate. Triethylenediamine (Houdry) was purified by crystallization in heptane followed by sublimation. N-«-Butylsalicylamide was prepared by boiling under reflux for 18 hr a mixture of 15 ml of methyl salicylate and 25 ml of «-butylamine. The product, after work-up from aqueous acid, was distilled twice, bp 135-150°(0.15-0.20 mm).Phenyl o-Methoxybenzoate. o-Methoxybenzoyl chloride (1.7 g, 0.010 mole) and phenol (1.0 g, 0.011 mole) were added to about 60 ml of dry pyridine that had been cooled in an ice bath. After(1)

Totalsynthese von Nosiheptid

“…[244] In späteren Arbeiten konnte dies für die Umesterung und Aminolyse von ungeschützten Salicylsäureestern ebenfalls gezeigt werden. [245][246][247][248][249] Dabei wurden eine pH-abhängige Beteiligung der benachbarten OH-Gruppe am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bestätigt und mögliche…”

“…[250][251][252][253][254] In frühen Berichten wurde für die Umsetzung von Salicylsäureestern in apolaren Medien eine intramolekulare Katalyse des Protons im nicht ionisierten Phenol A 1 postuliert (Schema 4.15, Pfad A). [247] Alternativ wurde für Transformationen in polar, protischen Lösungsmitteln die intramolekulare Assistenz des gebildeten Phenolats B 1 vorgeschlagen (Pfad B). [248,249] Während 3-Hydroxypyridin (pK a 8.7) [255] ein wenig saurer als Salicylsäuremethylester (pK a 9.8) [256] Diese ungewöhnliche Einheit findet sich auch bei den Streptogramin-Antibiotika der Gruppe B (Abbildung 5.1, rechts), [259] ansonsten ist dieses Strukturmotiv sehr selten.…”

Nachbargruppeneffekte bei der Aminolyse von Estern, II Die Aminolyse von 2-(2-Hydroxybenzyl)phenylacetaten / Neighboring Group Effects in the Aminolysis of Esters, II The Aminolysis of 2-(2-Hydroxybenzyl)phenylacetates

“…Obwohl sich gerade in letzter Zeit das Interesse der Aminolyse von Estern in aprotischen Lösungsmitteln zugewandt hat [5], u.a. weil sich die aktiven Zentren vieler Enzyme in einer apolaren Umgebung befinden, gibt es bisher verhältnismäßig wenige Arbeiten, die sich mit der Untersuchung von Nachbargruppeneffekten beschäftigen [6][7][8][9][10].…”

“…Wie bei Salicylsäureestern [6,7] auch, muß dieser intramolekulare katalytische Effekt in irgendeiner Weise durch die phenolische Hydroxygruppe verursacht werden. Gegenüber Salicylsäurederivaten haben diese Verbindungen aber den grundsätzlichen Vorteil, daß man durch die Einführung von Substituenten in die beiden Phenolbausteine die Acidität der phenoli- Bestimmt man mit überschüssigem Amin die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung ki, so gibt bei Gültigkeit von Gl.…”

“…Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist wiederum der Zerfall von Z in die Reaktionsprodukte, der aber nur unter Mitwirkung eines weiteren Moleküls Amin erfolgen kann. Dies wurde von Menger und Smith zur Erklärung des Nachbargruppeneffektes bei der Aminolyse von Phenylsalicylat mit Butylamin in Acetonitril angenommen [7]. Für die Geschwindigkeitskonstante dritter Ordnung k3 erhält man bei den Verbindungen la und lb 0,38 und 0,0095 dm 6 mol" 2 s" 1 .…”